РИФАМПІЦИН+ІЗОНІАЗИД+ПІРАЗИНАМІД+ЕТАМБУТОЛУ ГІДРОХЛОРИД

Склад:

діючі  речовини: рифампіцин, ізоніазид, піразинамід, етамбутолу гідрохлорид;

1 таблетка  містить рифампіцину 150 мг, ізоніазиду 75 мг, піразинаміду 400 мг, етамбутолу гідрохлориду 275 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, крохмаль прежелатинізований, кислота аскорбінова, желатин, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, покриття Оpadry 80W56578 brown: заліза оксид червоний (Е 172), лецетин, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171), ксантанова камедь.

Лікарська форма.  Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: 

таблетки капсулоподібної форми, вкриті оболонкою, коричневого кольору, з лінією розлому з одного боку та гладенькі – з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані протитуберкульозні  засоби. Код АТХ J04A M06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Комбінований протитуберкульозний препарат, дія якого зумовлена складовими компонентами.

Рифампіцин – напівсинтетичний антибіотик широкого спектра дії, чинить бактеріостатичну, а у високих дозах і бактерицидну дію, проявляє активність щодо М.tuberculosis (як внутрішньоклітинних, так і зовнішньоклітинних) і є протитуберкульозним препаратом першого ряду. Рифампіцин пригнічує ДНК-залежну РНК-полімеразу, яка відповідає за синтез геному бактерій.

Етамбутол – хіміотерапевтичний препарат, який чинить бактеріостатичну дію щодо мікобактерій туберкульозу, резистентних до інших протитуберкульозних засобів. Механізм туберкулостатичної дії пов’язаний з гальмуванням синтезу нуклеїнових кислот у бактеріальній клітині. Етамбутол активний майже щодо всіх штамів М.tuberculosis, у тому числі і М.bovis і M.kansasii.

Ізоніазид – протитуберкульозний препарат, похідний ізонікотинової кислоти. Ізоніазид проявляє високу активність відносно мікобактерій туберкульозу, особливо тих, які діляться з високою інтенсивністю. Позитивний результат лікування спостерігається при комбінації ізоніазиду з іншими протитуберкульозними препаратами. Механізм дії – пригнічення синтезу міколівої кислоти, яка є компонентом клітинної стінки бактерії. Для М.tuberculosis мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) ізоніазиду становить                 0,05-0,025 мг. Резистентність до ізоніазиду виникає швидко, коли його застосовувати як монотерапію.

Піразинамід – діє на мікобактерії, стійкі до туберкулостатичних препаратів 1-го та 2-го ряду. Чинить бактерицидну дію в кислому середовищі. Для виявлення своєї активності він перетворюється в активну форму під дією фементів, піразинову кислоту. Добре проникає в осередок туберкульозного ураження, активність речовини не знижується у кислому середовищі казеозних мас, тому її призначають при казеозних лімфаденітах, туберкуломах та казеозно-пневмонічних процесах. При лікуванні одним піразинамідом швидко розвивається резистентність, тому піразинамід слід комбінувати з іншими туберкулостатичними препаратами. МІК піразинаміду in vitro становить 20 мг/л. Піразинамід не діє на атипові мікобактерії.

Фармакокінетика. 

Не досліджували.

Показання.

Туберкульоз (початкова фаза легеневого і позалегеневого  процесу), у тому числі у комбінації з іншими протитуберкульозними препаратами.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-яких компонентів препарату, інших близьких за хімічною структурою лікарських засобів (етіонамід, ніацин). Токсичний медикаментозний гепатит в анамнезі, у тому числі внаслідок застосування похідних гідразину ізонікотинової кислоти (фтивазид та інші); нещодавно перенесений (менше 1 року) інфекційний гепатит, жовтяниця (у тому числі механічна), гостра печінкова та/або ниркова недостатність, тяжкі порушення функцiї печінки та нирок, виражений атеросклероз; тяжка легенево-серцева недостатнiсть, подагра, безсимптомна гіперурикемія, неврит зорового нерва; катаракта; діабетична ретинопатія; запальні захворювання очей, епілепсія, схильність до судомних нападів; тяжкі психози (у т.ч. в анамнезі); поліомієліт (у т.ч. раніше перенесений); одночасне застосування саквінавіру/ритонавіру.

Прийом ізоніазиду протипоказаний у дозах понад 10 мг/кг при легенево-серцевій недостатності III ступеня, артеріальній гіпертензії ІІ-ІІІ стадії, ішемічній хворобі серця, захворюваннях нервової системи, хронічній нирковій недостатності, гепатиті у період загострення, цирозі печінки, бронхіальній астмі, псоріазі, екземі у фазі загострення, гіпотиреозі.

Прийом рифампіцину протипоказаний для лікування безсимптомних форм менінгококової інфекції та менінгіту внаслідок можливості швидкого розвитку стійкості збудника захворювання.

Прийом етамбутолу протипоказаний у ситуаціях, коли неможливо перевірити стан зору (тяжкий стан, психічні розлади).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Активні компоненти препарату є гепатотоксичними засобами, тому існує підвищений ризик розвитку ураження печінки, слід ретельно стежити за функцією печінки (див. «Особливості застосування»).

При застосуванні препарату з антацидами можливе зниження абсорбції компонентів препарату, тому препарат слід приймати щонайменше за 1 годину до прийому антацидів.

Препарат призначати у комбінації з антибактеріальними засобами широкого спектра дії, фторхінолонами, сульфаніламідами.

Етамбутол.

Проявляється фармакологічний антагонізм з етіонамідом, сперміном, спермідином, магнієм. Етамбутол і піразинамід на виведення сечової кислоти діють синергічно.  Комбіноване лікування етамбутолом та ізоніазидом при одночасному застосуванні циклоспорину А призводить до посиленого розпаду останнього з ризиком відторгнення трансплантата. Етамбутол взаємодіє у крові з фентоламіном і може призводити до підвищення артеріального тиску. При одночасному прийомі етамбутолу з нейротоксичними засобами можливе посилення нейротоксичної дії етамбутолу, посилює нейротоксичність аміноглікозидів, аспарагінази, ципрофлоксацину, метотрексату, карбамазепіну, іміпенему, солей літію, хініну.

Етамбутол знижує терапевтичну ефективність дигітоксину. При одночасному лікуванні дисульфірамом можливе підвищення концентрації етамбутолу у сироватці крові і посилення токсичності. Етиловий спирт посилює токсичну дію етамбутолу на органи зору, тому у період лікування слід відмовитися від вживання алкоголю.

Ізоніазид.

При призначенні ізоніазиду пацієнтам з повільною інактивацією препарату, які одночасно отримують парааміносаліцилову кислоту, тканинна концентрація препарату може підвищитися, внаслідок чого зростає ризик розвитку побічних ефектів.

Ізоніазид може сповільнювати печінковий метаболізм деяких лікарських засобів, що може призвести до збільшення їх токсичності. До таких препаратів належать: карбамазепін, примідон, фенітоїн, діазепам, триазолам, хлорзоксазон, дисульфірам.

Ізоніазид може зменшити терапевтичний ефект леводопи.

При одночасному застосуванні ізоніазиду з глюкокортикостероїдами підвищується метаболізм та елімінація ізоніазиду; з ітраконазолом – можливе істотне зниження концентрації останнього в сироватці крові і відсутність терапевтичного ефекту. При одночасному застосуванні ізоніазиду з   кетоконазолом  може   зменшуватися   рівень   кетоконазолу   в   сироватці   крові, тому   неохідно контролювати концентрацію препарату в крові і при необхідності збільшити дозу; з ацетамінофеном – збільшується токсичність останнього за рахунок генерації і накопичення токсичних метаболітів у печінці, що може призвести до серйозних побічних реакцій; з теофіліном – зростає концентрація теофіліну у плазмі крові (потрібно контролювати рівень теофіліну в крові і відповідно коригувати дози препарату); з вальпроатом – зростає концентрація вальпроату у плазмі крові, дози вальпроату слід коригувати; зі ставудином – підвищується ризик дистальної сенсорної нейропатії; з зальцитабіном у ВІЛ-інфікованих пацієнтів кліренс ізоніазиду подвоюється, тому потрібно контролювати   концентрацію   ізоніазиду  і   зальцитабіну  для   забезпечення  ефективності лікування; з вітаміном В6 і глутаміновою  кислотою – знижується  імовірність побічних ефектів ізоніазиду; з дифеніном – посилюються протиаритмічні властивості дифеніну. Також можлива потенційна взаємодія ізоніазиду з продуктами харчування, що містять гістамін і тирамін (твердий сир, червоне вино, тунець, тропічні риби): можуть розвинутися побічні реакції, такі як головний біль, підвищена пітливість, відчуття серцебиття, припливи, артеріальна гіпотензія.

При одночасному застосуванні ізоніазиду з циклосерином підвищується ризик токсичного впливу на ЦНС.

При одночасному застосуванні ізоніазиду з етосуксимідом пригнічується метаболізм етосуксиміду (підвищення концентрації у плазмі крові та ризик токсичності).

При одночасному застосуванні ізоніазиду з ізофлураном підвищується ризик гепатотоксичності.

При одночасному застосуванні ізоніазиду з непрямими антикоагулянтами, інгібіторами МАО ізоніазид потенціює ефекти даних препаратів (у т.ч. токсичні).

Рифампіцин.

Рифампіцин є потужним індуктором мікросомальних ферментів печінки (цитохрому Р450) та може спричинити потенційно небезпечні лікарські взаємодії. Прискорює метаболізм ендогенних субстратів, таких як гормони надниркових залоз, тиреоїдних гормонів і вітаміну D.

Сумісне застосування рифампіцину з препаратами, які також метаболізуються цією ферментною системою, може прискорити метаболізм і зменшити активність цих препратів, тому підтримка їх оптимальної терапевтичної концентрації в крові потребує зміни дозування цих лікарських засобів на початку застосування рифампіцину та після його відміни.

Рифампіцин прискорює метаболізм антиаритмічних препаратів (наприклад дизопіраміду, мексилетину, хінідину, пропафенону, токаїніду); бета-блокаторів (наприклад бісопрололу, пропранололу); блокаторів кальцієвих каналів (наприклад дилтіазему, ніфедипіну, верапамілу, німодипіну, ісрадипіну, нікардипіну, нисолпідину); серцевих глікозидів (дигітоксину, дигоксину); протиепілептичних, протисудомних препаратів (наприклад фенітоїну, карбамазепіну); психотропних препаратів − антипсихотичних засобів (наприклад галоперидолу, арипіпразолу), трициклічних антидепресантів (наприклад амітриптиліну, нортриптиліну), анксіолітиків і снодійних засобів (наприклад діазепаму, бензодіазепіниу, зопіклону, золпідему), барбітуратів; антитромботичних засобів (антагоністів вітаміну К), непрямих антикоагулянтів; рекомендується контролювати протромбіновий час щодня або так часто, як це потрібно для визначення необхідної дози антикоагулянта, протигрибкових препаратів (наприклад тербінафіну, флуконазолу, ітраконазолу, кетоконазолу, вориконазолу); противірусних препаратів (наприклад саквінавіру, індинавіру, ефавіренцу, ампренавіру, нелфінавіру, атазанавіру, лопінавіру, невірапіну);  антибактеріальних препаратів (наприклад хлорамфеніколу, кларитроміцину, дапсону, доксицикліну, фторхінолонів, телітроміцину); кортикостероїдів (для системного застосування); антиестрогенів (наприклад тамоксифену, тореміфену, гестринону), системних гормональних контрацептивів, естрогенів, гестагенів (пацієнткам, які застосовують пероральні контрацептиви, слід рекомендувати альтернативні, негормональні методи контрацепції під час терапії рифампіцином);  тиреоїдних гормонів (наприклад левотироксину); клофібрату; пероральних протидіабетичних засобів (сульфонілсечовина та її похідні, наприклад хлорпропамід, толбутамід, тіазолідиндіони); імуносупресивних препаратів (наприклад циклоспорину, сиролімусу, такролімусу); цитостатиків (наприклад іматинібу, ерлотинібу, іринотекану); лозартану; метадону, наркотичних аналгетиків; празиквантелу; хініну; рилузолу; селективних антагоністів 5-НТ3 рецепторів (наприклад ондансетрону); статинів, що метаболізуються CYP 3A4 (наприклад симвастатину); теофіліну; сечогінних засобів (наприклад еплеренону).

Інші взаємодії.

При сумісному застосуванні рифампіцину з атоваквоном  знижується концентрація атоваквону та підвищується концентрація рифампіцину в сироватці крові; з кетоконазолом − знижуються концентрації в сироватці крові обох препаратів; з еналаприлом − знижується концентрація в крові еналаприлату, активного метаболіту еналаприлу (залежно від клінічного стану можлива корекція дози еналаприлу; з пробенецидом і ко-тримоксазолом − збільшується в крові рівень рифампіцину; з саквінавіром/ритонавіром − збільшується ризик гепатотоксичності, така комбінація протипоказана; з сульфасалазином − знижується плазмова концентрація сульфапіридину, що може бути результатом порушення бактеріальної флори кишечнику, відповідальної за перетворення сульфасалазину у сульфапіридин та мезаламін; з галотаном, ізоніазидом − збільшується ризик гепатотоксичності (одночасного застосування рифампіцину і галотану слід уникати). При застосуванні рифампіну з піразинамідом  повідомлялося про тяжкі ушкодження печінки, в тому числі з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували протягом 2 місяців щоденно рифампіцин і піразинамід; така комбінація можлива тільки при ретельному моніторингу та якщо потенційна користь переважає ризик гепатотоксичності і летального наслідку; з клозапіном, флекаїнідом − збільшується токсична дія на кістковий мозок; з препаратами парааміносаліцилової кислоти, що містять бентоніт (алюмінію гідросилікат) − для забезпечення задовільних концентрацій цих препаратів у крові інтервал між їх прийомом повинен бути не менше 4 годин; з ципрофлоксацином, кларитроміцином − можливе підвищення концентрації рифампіну в крові; повідомлялося про випадки люпусподібного синдрому при одночасному прийомі з рифампіном.

Лабораторні та діагностичні тести.

У період лікування рифампіцином не слід застосовувати бромсульфалеїновий тест, оскільки рифампіцин змінює параметри виведення бромсульфалеїну, що може призвести до помилкових уявлень про порушення цього показника. Не слід також застосовувати мікробіологічні методи визначення концентрації фолієвої кислоти і вітаміну B12 у сироватці крові.

Можлива перехресна реактивність та хибно-позитивні результати скринінг-тестів на опіати, які проводять KIMS-методом, методом кількісного імунологічного аналізу; рекомендується застосування контрольних тестів (наприклад газову хроматографію/масспектрометрію).

Піразинамід.

Одночасне застосування піразинаміду та етіонаміду збільшує ризик ураження печінки, особливо у діабетиків. Під час лікування комбінацією цих ліків слід регулярно контролювати функцію печінки. Якщо виникнуть будь-які ознаки порушення функції печінки, лікування такою комбінацією ліків слід припинити.

Піразинамід знижує метаболізм циклоспорину і тим самим зменшує рівень циклоспорину у сироватці крові. У пацієнтів, які лікуються циклоспорином, рівні циклоспорину у сироватці крові слід контролювати від початку терапії піразинамідом і після її припинення.

Зидовудин може значно зменшити рівень піразинаміду у сироватці крові і збільшити ризик анемії.

Піразинамід заважає проведенню тестів Ацетест® і Кетостикс®, оскільки він робить колір проби червоно-коричневим.

Піразинамід може заважати визначенню концентрації заліза у сироватці крові за допомогою приладу Феррохем® II.

Піразинамід можна комбінувати з іншими протитуберкульозними засобами, наприклад, з ізоніазидом. Зокрема при хронічних деструктивних формах рекомендується його поєднувати з рифампіцином (виражений ефект) або етамбутолом (краща переносимість).

При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що блокують канальцеву секрецію, можливе зниження їхнього виведення і посилення токсичних реакцій. Посилює протитуберкульозну дію офлоксацину і ломефлоксацину.

Сумісне застосування піразинаміду та ізоніазиду може зменшити концентрацію ізоніазиду у сироватці крові, особливо у пацієнтів з уповільненим метаболізмом ізоніазиду.

Одночасне застосування піразинаміду і фенітоїну може збільшити концентрацію фенітоїну у сироватці крові і, відповідно, можуть виникнути ознаки інтоксикації фенітоїном. Якщо під час супутнього прийому піразинаміду та фенітоїну мають місце побічні ефекти з боку центральної нервової системи (наприклад, атаксія, гіперрефлексія, ністагм, тремор), то препарати слід відмінити, визначити концентрації фенітоїну у сироватці крові та відповідно коригувати дозу фенітоїну.

Піразинамід може підвищувати ефект гіпоглікемічних лікарських засобів.

Особливості застосування.

З обережністю призначати  хворим із порушенням функції  печінки та нирок помірного та середнього ступеня тяжкості (контроль показників функції печінки та нирок необхідно проводити щотижня протягом перших двох тижнів і потім кожні 2 тижні протягом ще 6 тижнів); необхідно стежити за функцією печінки (тимолова проба, визначення білірубіну, дослідження глутаміно-щавлевокислої аміноферази, АЛТ і АСТ сироватки крові), а також визначення сечової кислоти у крові. При змінах функції печінки слід негайно припинити застосування препарату; у разі проявів гепатотоксичності/нефротоксичності препарат слід відмінити). З обережністю призначати при артеріальній гіпертензії ІІ-ІІІ стадії, ішемічній хворобі серця, захворюваннях нервової системи, гепатиті у період загострення, цирозі печінки, при порфірії,  бронхіальній астмі, псоріазі, екземі у фазі загострення, гіпотиреозі, хронічному алкоголізмі, пацієнтам, які приймають інші потенційно гепатотоксичні препарати, пацієнтам літнього віку, виснаженим хворим.

Під час лікування препаратом не слід вживати алкогольні напої. Алкоголь підвищує токсичний вплив на печінку та послаблює дію препарату.

Ризик гепатотоксичності зростає у пацієнтів віком від 35 років, особливо жіночої статі, у осіб з повільною інактивацією препарату, у ВІЛ-інфікованих, пацієнтів з недостатнім харчуванням, у пацієнтів з нейропатією.

Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, які страждають на цукровий діабет. У хворих на цукровий діабет можливий позитивний результат глюкозуричного тесту.

Пацієнтам, у яких є ризик розвитку нейропатії чи піридоксинової недостатності (хворі на цукровий діабет, хронічний алкоголізм, пацієнти з гіпотрофією, з нирковою недостатністю, вагітні, ВІЛ-інфіковані), слід призначати піридоксин. Для зменшення токсичної дії піразинаміду слід призначати метіонін, ліпокаїн, глюкозу, вітамін В12.

Перед початком і під час лікування необхідно систематично проводити офтальмологічне обстеження:  перший місяц обстеження необхідно проводити не рідше 2 разів, потім –       1 раз на місяць (контролювати гостроту зору, рефракцію, поля зору, внутрішньоочний тиск, а також досліджувати очне дно). У пацієнтів з  порушенням функції нирок офтальмологічний контроль необхідно проводити щоденно. Не призначати препарат, якщо неможливо перевірити стан зору (тяжкий стан, психічні розлади).

Офтальмологічний контроль здійснюється для кожного ока окремо та для обох разом, оскільки зміни гостроти зору  можуть бути односторонніми чи білатеральними. У разі  появи змін функції органів зору для попередження атрофії зорового нерва лікування препаратом слід припинити. Зміни зору зазвичай оборотні, після припинення лікування зникають через кілька тижнів, у деяких випадках – через кілька місяців. У виняткових випадках зміни зору  необоротні внаслідок атрофії зорового нерва. Необхідно інформувати лікаря про будь-які зміни функції ока. При порушенні зору застосовувати гідроксикобаламін чи ціанокобаламін. Зір відновлюється протягом кількох тижнів чи навіть місяців.

Застосування препарату вимагає постійного моніторингу показників периферичної крові, функціонального стану печінки і нирок, глюкози крові, рівня протромбіну, сечової кислоти,  консультації окуліста та невропатолога.

Якщо рівень ферментів печінки в сироватці крові зростає більш ніж у три рази або підвищується рівень білірубіну, прийом препарату необхідно припинити. При появі перших симптомів гепатиту (відчуття нездужання, підвищена втомлюваність, нудота, відсутність апетиту) лікування слід негайно припинити.

Лікування препаратом може підвищувати концентрацію уратів у крові, що пов’язано з ослабленням виведення сечової кислоти нирками, може проявлятися як гіперурикемія, зазвичай без ознак подагри. Піразинамід слід з обережністю приймати пацієнтам з подагрою в анамнезі.

Для зменшення побічних ефектів одночасно з препаратом слід призначати піридоксину гідрохлорид (внутрішньо або внутрішньом'язово) або глутамінову кислоту, тіаміну хлорид чи тіаміну бромід (внутрішньом'язово), натрієву сіль АТФ.

Препарат не слід приймати під час вживання їжі. Біодоступність препарату може знижуватися, коли його застосовувати разом з їжею.

Треба пам’ятати, що метаболіти препарату забарвлюють сечу, слину та інші біологічні рідини в оранжево-червоний колір. Препарат може стійко забарвлювати м'які контактні лінзи.

Пiд час лiкування препаратом жiнкам репродуктивного вiку слiд застосовувати надiйнi методи контрацепцiї (пероральнi гормональнi контрацептиви i додатковi негормональнi методи контрацепцiї).

У хворих на порфірію піразинамід може спричинити гострі напади порфірії.

У пацієнтів з нирковою недостатністю може відбуватися накопичення піразинаміду в організмі.

У пацієнтів, які раніше приймали препарати з туберкулостатичною дією, стійкість бактерій до етамбутолу розвивається частіше.

Довготривале або повторне застосування етамбутолу може призвести до розвитку вторинних інфекцій. При підозрі на інфекцій необхідно звернутися до лікаря. Якщо симптоми туберкульозу не зникають протягом 2-3 тижнів або відзначається погіршення стану, рекомендується звернутися до лікаря.

Необхідно пройти повний курс лікування препаратом, незалежно від того, наявні чи відсутні симптоми захворювання для запобігання рецидиву чи розвитку резистентності.

Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам літнього віку через можливість вікових змін функцій печінки.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю. Під час лікування препаратом слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час лікування препаратом слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Добову дозу встановлює лікар з урахуванням маси тіла пацієнта. Пацієнтам з масою тіла      30-39 кг – по 2 таблетки, 40-54 кг – по 3 таблетки, 55-70 кг – по 4 таблетки, більше  70 кг – по 5 таблеток. Таблетки приймати 1 раз на добу, запиваючи повною склянкою води, протягом 2-3 місяців.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не вивчені, тому не рекомендується його призначати пацієнтам цієї вікової категорії.

Передозування.

Можливі такі симптоми: запаморочення, головний біль, збудження, пiдвищена стомлюванiсть, сонливість, поліневрит, неврит зорового нерва (можливе виникнення сліпоти), погіршення гостроти зору, нечіткість зору, розвиток неврологічних порушень, судоми, сплутаність свідомості, ступор, галюцинації (у т.ч. зорові), в’ялість, дизартрія, невиразне мовлення, дезорієнтація,  гіперрефлексія, периферична полінейропатія, диспептичні явища, втрата апетиту, нудота, блювання, діарея, біль у ділянці живота, пригнічення дихання, задишка, асистолія, збільшення печінки, жовтяниця, порушення функції печінки, підвищення рівня білірубіну і печінкових трансаміназ у плазмі крові, забарвлення у коричнево-червоний або оранжевий колір шкіри, слизової оболонки порожнини рота, склер, сечі, слини, поту, слизу і фекалій пропорційно до прийнятої дози препарату, алергiчнi реакцiї, пiдвищення температури тiла, лейкопенiя, тромбоцитопенiя, гостра гемолітична анемія, ниркова недостатність, набряк у ділянці очей або обличчя, свербіж, набряк легень, метаболічний ацидоз, гіперглікемія, глюкозурія, кетонурія, кома, з часом може розвинутися респіраторний дистрес-синдром або посилення проявів інших побічних реакцій.

Лікування: специфічного антидоту немає, препарат слід відмінити, викликати блювання або промити шлунок, а також призначити ентеросорбенти, внутрішньовенно краплинно вводити розчин Рінгера, сорбілакт, реосорбілакт, проводити форсований діурез. Призначати вітаміни групи В. Рекомендовано проведення моніторингу функції печінки та визначення рівня уратів у сироватці крові.  Здійснювати контроль і вживати заходи щодо підтримки життєво важливих функцій організму, у разі необхідності проводити реанімаційні заходи.

Показані форсований діурез, перитонеальний діаліз або гемодіаліз. При загрозливих станах показане обмінне переливання крові.

Побічні реакції.

З боку органів зору: неврит зорового нерва (одно- або двобічний), що проявляється порушеним сприйняттям червоного і зеленого кольорів, звуженням полів зору, зниженням гостроти зору аж до повної сліпоти), розвиток центральної або периферичної скотоми, крововилив у сітківку, атрофія зорового нерва.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції/анафілаксія, включаючи анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм,  інтерстиціальний пневмоніт, лімфаденопатія, васкуліт, ревматоїдний синдром.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: шкірні висипання (включаючи кореподібний,     макулопапульозний     дерматити,     пурпуру     або ексфоліативний дерматит), гіперемія, кропив’янка, свербіж, дерматит, токсичний епідермальний некроліз/токсико-алергічний дерматит,  синдром Стівенса-Джонсона,  мультиформна    еритема,    можливе   загострення   симптомів   системного   червоного   вовчака   або   поява вовчакоподібного синдрому, припливи,  пемфігоїдна (пухирчаста) реакція, акне, фотосенсибілізація.

З боку нервової системи: запаморочення, головний біль, депресія, сплутаність свідомості, порушення орієнтації, порушення координації рухів, галюцинації, судоми, збільшення частоти нападів у хворих на епілепсію, атаксія, міастенія, периферична нейропатія, периферичні неврити, парестезії, парези, гіперрефлексія, токсична енцефалопатія, розлади пам’яті, порушення сну, зміна настрою, підвищена збудливість, роздратованість, ейфорія, безсоння,  крововиливи у мозок, психотичні реакції (включаючи токсичні психози),  починаючи  від незначних змін особистості до значних психічних розладів, які, як правило, зникали при відміні препарату; втрата слуху та дзвін у вухах у пацієнтів з нирковою недостатністю.

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, еозинофілія, анемія, включаючи гемолітичну  та апластичну   анемії,    сидеробластичну анемію, вакуолізація еритроцитів, агранулоцитоз, тромбоцитопенiчна пурпура, гіперкоагуляція, синдром внутрішньосудинної коагуляції, схильність до утворення тромбів, спленомегалія, порфірія, підвищення концентрації сироваткового заліза, лімфаденопатія.

З  боку органів  дихання та  органів середостіння: інфільтрати у легенях з або без еозинофілії, пневмоніт, утруднене дихання, задишка, сухий кашель.

Кардіальні розлади: перикардит, міокардит, артеріальна гіпертензія, зниження артерiального тиску, відчуття серцебиття, тахікардія, біль за грудниною та в ділянці серця, неприємні відчуття у ділянці серця, посилення ішемії міокарда в осіб літнього віку, відчуття жару, гіперемія обличчя.

З боку травного тракту: відсутність апетиту, зниження апетиту, металевий присмак у роті, диспептичні явища, печія, сухість у роті, нудота, блювання, діарея, запор, біль/дискомфорт у ділянці живота/епігастрії, шлунку, загострення пептичної виразки, гострий панкреатит, ерозивний гастрит, псевдомембранозний коліт.

Гепатобіліарні розлади: порушення функції печінки/ушкодження печінки, підвищення рівня печінкових трансаміназ, білірубіну, тимолової проби; гепатит, дискомфорт у правому підребер’ї, жовтяниця,  фулмінантна печінкова недостатність, що може призвести до розвитку некрозу (особливо у віці від 35 років), білірубінурія, гепатомегалія; у поодиноких випадках – виникнення гострої атрофії печінки, що залежить від дози.

З  боку нирок та сечовивідних шляхів: інтерстиціальний нефрит, утруднене сечовипускання, гостра ниркова недостатнiсть, підвищення рівня сечовини та креатиніну, нефронекроз, дизурія, біль при сечовипусканні, у поодиноких випадках – міоглобінурична ниркова недостатність внаслідок рабдоміолізу.

Метаболічні розлади: сечокислий діатез, загострення подагри; гіперурикемія, дефіцит   піридоксину,   що   впливає   на перетворення триптофану у нікотинову кислоту, пелагра, ацидоз, порфірія.

Ендокринні  розлади: гінекомастія у чоловіків, менорагії у жінок, синдром Кушинга, порушення менструального циклу, недостатнiсть надниркових залоз у хворих із порушенням функцiї надниркових залоз, гіперглікемія.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, припухлість суглобів, скутість у суглобах, міалгія, рабдоміоліз, подагричні напади.

Загальні розлади: підвищення температури тіла, медикаментозна гарячка, нездужання, озноб, грипоподібний симптом, слабкість, набряки, нездужання, схильність до кровотеч і крововиливів, пелагра,  герпес, сльозотеча, забарвлення в оранжево-червоний колір сечі, калу, слини, мокротиння, поту, слизу,  синдром  відміни, який  може виникнути при припиненні прийому препарату, що включає головний біль, безсоння, дратівливість, нервозність.  

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 28 таблеток у блістерах; по 24 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Люпін Лімітед.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

A-28/1, М.І.Д.Сі., Чікалтана, Аурангабад 431210, Індія.