ПЕРИНДОПРИЛ/ІНДАПАМІД-ТЕВА

Склад:

діючі речовини: периндоприл (у вигляді периндоприлу тозилату) та індапамід;

1 таблетка містить периндоприлу тозилату 2,5 мг (що відповідає 1,7 мг периндоприлу) та індапаміду 0,625 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, натрію гідрокарбонат, крохмаль прежелатинізований, повідон, магнію стеарат;

оболонка (Opadry II white 85F18422): спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк. 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

двоопуклі таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, шириною приблизно 4 мм та довжиною приблизно 8 мм із рискою з одного боку і гладенькі з іншого.

Фармакотерапевтична група. Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ). Периндоприл та діуретики.
Код АТX С09В А04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Периндоприл/Індапамід-Тева – це комбінація інгібітору АПФ периндоприлу тозилату та сульфонамiдного діуретика індапаміду. Його фармакологічна дія зумовлена властивостями кожного компонента (периндоприлу та індапаміду) та їх адитивним синергізмом.

Фармакологічний механізм дії препарату полягає в адитивному синергійному ефекті двох антигіпертензивних компонентів.

Периндоприл/Індапамід-Тева знижує систолічний та діастолічний тиск у пацієнтів з артеріальною гіпертензією будь-якого віку, які знаходяться як у положенні лежачи, так і в положенні стоячи. Антигіпертензивна дія препарату є дозозалежною та триває 24 години. Зниження артеріального тиску досягається менш ніж за один місяць без виникнення тахіфілаксії; припинення лікування не спричиняє синдром відміни. Доведено, що одночасне призначення периндоприлу та індапаміду спричиняє антигіпертензивну дію синергійного походження, яка є результатом окремих ефектів складових препарату.

Периндоприл – інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ (судинозвужувальну субстанцію), стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз та стимулює розпад брадикініну (вазодилатуючої субстанції) до неактивних гептапептидів. 

Інгібування АПФ призводить до:

– зниження секреції альдостерону;

– підвищення активності реніну у плазмі крові, тоді як альдостерон не чинить негативного впливу;

– зменшення загального периферичного опору судин завдяки переважному впливу на судини м'язів і нирок. При цьому не спостерігається затримки води та солей і рефлекторної тахікардії при тривалому лікуванні.

Периндоприл знижує артеріальний тиск також у пацієнтів з нормальним та низьким рівнем реніну в плазмі крові.

Периндоприл діє через свій активний метаболіт периндоприлат. Інші метаболіти неактивні.

Периндоприл зменшує роботу серця через:

– вазодилататорну дію на вени (можливо, внаслідок змін у метаболізмі простагландинів): зменшення переднавантаження;

– зменшення загального опору периферичних судин: зменшення постнавантаження на серце.

Численні дослідження, що були проведені за участю пацієнтів з серцевою недостатністю, довели, що застосування периндоприлу призводить до:

– зниження  тиску наповнення лівого та правого шлуночків;

– зниження загального опору периферичних судин;                          

– збільшення хвилинного серцевого викиду та покращення серцевого індексу;

– збільшення кровотоку в міокарді.

Значно покращуються показники тестів із фізичним навантаженням.

Характеристика антигіпертензивної дії периндоприлу

Периндоприл ефективно знижує артеріальний тиск при всіх ступенях артеріальної гіпертензії: м'якої, помірної та тяжкої; зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску спостерігається як у положенні пацієнта лежачи, так і в положенні стоячи.

Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4-6 годин після прийому однократної дози і зберігається більше доби.

Периндоприл має високий рівень остаточного блокування інгібітору АПФ – приблизно 80 %  через 24 години після прийому.

У пацієнтів, які відповіли на лікування, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця і зберігається без виникнення тахіфілаксії.

Припинення лікування не супроводжується ефектом відміни.

Периндоприл має судинорозширювальні властивості, відновлює еластичність великих артерій, корегує гістоморфометричні зміни в резистентності артерій та зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. Додавання у разі необхідності тіазидного діуретика призводить до додаткового синергізму.

Комбінація інгібітору АПФ та тіазидного діуретика зменшує ризик виникнення гіпокаліємії, що може виникнути при призначенні діуретика як монотерапії.

Індапамiд – сульфонамiдний діуретик з індоловим кільцем, який фармакологiчно споріднений з тiазидними діуретиками. Індапамiд інгібує реабсорбцію натрію в кортикальному сегменті нирок. Це підвищує екскрецію натрію та хлоридів у сечу та меншою мірою − екскрецію калію та магнію, підвищуючи таким чином діурез. Цей механізм забезпечує антигіпертензивну дію при незначному діуретичному ефекті.

Характеристика антигіпертензивної дії індапаміду

Антигіпертензивна дія індапаміду при монотерапії триває 24 години та пов'язана з покращенням еластичності артерій і зменшенням резистентності артеріол та загального периферичного опору судин.

Індапамід зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.

При перевищенні рекомендованої дози терапевтичний ефект тіазидів та тіазидоподібних діуретиків не збільшується, тоді як кількість небажаних ефектів зростає. Якщо лікування є недостатньо ефективним, збільшувати дозу не рекомендується.

Більш того, було показано, що індапамід:

– не впливає на метаболізм лiпiдiв (тригліцерин, холестерин/ЛПНЩ та холестерин/ЛПВЩ),

– не впливає на метаболізм вуглеводів, навіть у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри периндоприлу та індапаміду у складі препарату Периндоприл/Індапамід-Тева не відрізняються від параметрів периндоприлу та індапаміду як монопрепаратів.

Периндоприл. Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується і максимальна концентрація досягається через 1 годину. Період напіввиведення периндоприлу з плазми крові становить 1 годину.

Периндоприл являє собою проліки. 27 %  прийнятої дози периндоприлу потрапляє у кровотік у вигляді активного метаболіту периндоприлату. Крім активного периндоприлату, периндоприл утворює ще 5 неактивних метаболітів. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається через 3-4 години.

Оскільки прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, а, отже, зменшується і його біодоступність, то периндоприл рекомендується приймати перорально у однократній добовій дозі вранці перед їдою.

Існує лінійний взаємозв'язок між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.

Об'єм розподілу незв’язаного периндоприлату складає приблизно 0,2 л/кг. Зв'язування периндоприлату з білками плазми − 20 %, в основному з ангіотензинперетворювальним ферментом, але є дозозалежним. Периндоприлат виводиться з сечею, і період остаточного напіввиведення незв'язаного периндоприлату становить приблизно 17 годин. Стан рівноваги досягається через 4 доби.

Виведення периндоприлату зменшується у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю. Для пацієнтів з нирковою недостатністю слід адаптувати дозу залежно від ступеня порушення функції нирок (кліренсу креатиніну).  

Діалізний кліренс периндоприлату складає 70 мл/хв.

Кінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс основної молекули зменшується вдвічі. Однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується. Отже, таким хворим не потрібно підбирати дозу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Індапамід. Індапамід швидко та повністю всмоктується у травному тракті. Максимальна концентрація у плазмі крові (Tmax) досягається приблизно через 1 годину після перорального прийому. Зв'язування з протеїнами плазми – 79 %. Перiод напiввиведення становить вiд
14 до 24 годин (у середньому 18 годин). При регулярному застосуванні кумуляції не виникає.

Індапамід виводиться із сечею (70 % дози) та фекаліями (22 %) у вигляді неактивних метаболітів.

У пацієнтів з нирковою недостатністю фармакокінетичні параметри не змінюються. 

Показання.

Есенціальна гіпертензія.

Протипоказання.

Для периндоприлу:

– підвищена чутливість до периндоприлу або до будь-яких інших інгібіторів АПФ;

– ангіоневротичний набряк (набряк Квінке) в анамнезі, пов'язаний з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ;

– вроджений або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;

– вагітні або жінки, які планують завагітніти (див «Застосування при вагітності або годуванні груддю»).

Для індапаміду:

– гіперчутливість до індапаміду або до будь-яких інших препаратів сульфонамідів;

– тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв);

– тяжке порушення функції печінки та печінкова енцефалопатія;

– гіпокаліємія;

– комбінація з неантиаритмічними препаратами, що можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-  період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Для препарату Периндоприл/Індапамід-Тева:

– супутнє застосування з аліскірен-вмістними препаратами пацієнтам з цукровим діабетом  чи порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2);

– підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

Через відсутність достатнього клінічного досвіду Периндоприл/Індапамід-Тева не слід застосовувати:

– пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі;

 – пацієнтам з нелікованою декомпенсованою серцевою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії, що стосуються периндоприлу та індапаміду

Протипоказане одночасне застосування

Клінічні дані показали, що подвійне блокування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи за допомогою комбінації інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ чи аліскірену пов’язане з більш високою частотою виникнення таких побічних ефектів, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та порушення ниркової функції (включаючи гостру ниркову недостатність) в порівнянні з використанням одного препарату.

Не рекомендується одночасне застосування

Літій. Можливе збільшення концентрації літію у сироватці крові та підвищення його токсичності, тому одночасне застосування периндоприлу у комбінації з індапамідом та препаратів літію не рекомендується. Однак якщо таке застосування дійсно необхідне, слід ретельно контролювати рівень концентрації літію у сироватці крові.

Взаємодії, що потребують уваги

Баклофен посилює антигіпертензивну дію препарату. Потрібно проводити моніторинг артеріального тиску та функції нирок та при необхідності корегувати дозу.

Системні нестероїдні протизапальні препарати (у тому числі великі дози саліцилатів).

У деяких пацієнтів одночасне призначення нестероїдних протизапальних препаратів може спричинити зниження діуретичної, натрійуретичної та антигіпертензивної дії препарату. У пацієнтів літнього віку та зневоднених пацієнтів це може підвищити ризик погіршення ниркової функції, включаючи гостру ниркову недостатність, зі збільшенням рівню калію в сироватці крові, тому необхідно контролювати функцію нирок на початку лікування та періодично надалі і слідкувати за тим, щоб пацієнт вживав достатню кількість води.

Взаємодії, що потребують деякої уваги

Іміпраміноподібні (трициклічні) антидепресанти, нейролептики. Посилення гіпотензивної дії та підвищення ризику розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Кортикостероїди, тетракозактид (системної дії). Зменшення гіпотензивної дії (через затримку води та іонів натрію під впливом кортикостероїдів).

Інші антигіпертензивні препарати у комбінації з периндоприлом/індапамідом можуть спричинити додаткове зниження артеріального тиску.

Взаємодії, що стосуються периндоприлу

Не рекомендується одночасне застосування

Калійзберігаючі діуретики (спіронолактон, триамтерен, амілорид як монотерапія або в комбінації), солі калію. Інгібітори АПФ зменшують втрати калію, спричинені діуретиками. Калійзберігаючі діуретики (наприклад триамтерен, спіронолактон або амілорид), харчові добавки, що містять калій, або замінники солі з калієм можуть призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці крові (потенціально летального). Якщо одночасний прийом показаний через наявність підтвердженої гіпокаліємії, то препарат слід призначати з обережністю та з частим моніторингом  каліємії та ЕКГ.

Препарати, одночасне призначення з якими потребує особливої уваги

Протидіабетичні засоби (інсулін, цукрознижувальні сульфонаміди). Повідомлялося про одночасне застосування з каптоприлом та еналаприлом. Застосування інгібіторів АПФ може посилити гіпоглікемічний ефект у пацієнтів із цукровим діабетом, які отримують лікування інсуліном або цукрознижувальними сульфонамідами. Епізоди гіпоглікемії виникають дуже рідко (можливо, через покращення толерантності до глюкози та, як наслідок, зниження потреби в інсуліні).

Взаємодії, що потребують деякої уваги

Алопуринол, цитостатики, імунодепресивні засоби, системні кортикостероїди або прокаїнамід у комбінації з інгібіторами АПФ можуть призвести до підвищення ризику виникнення лейкопенії.

Препарати для анестезії. Інгібітори АПФ можуть посилювати гіпотензивну дію деяких препаратів для анестезії.

Діуретики (тіазидні та петльові). Попереднє лікування високими дозами діуретиків може спричинити зневоднення, що може збільшити ризик гіпотензії на початку терапії периндоприлом.

Золото. Рідко можуть виникнути реакції, подібні до тих, що виникають при застосуванні нітратів (почервоніння обличчя, припливи, нудота, блювання та гіпотензія).

Периндоприл може бути застосований одночасно з

Антигіпертензивні засоби та вазодилататори. Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами, або з іншими вазодилататорами може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску.

Симпатоміметики можуть послабляти антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Периндоприлу аргінін можна застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (коли її призначають у якості тромболітика), тромболітиками, бета‑блокаторами та/або нітратами.

Рацекадотрил. Відомо, що інгібітори АПФ (зокрема периндоприл) можуть спричиняти ангіоневротичний набряк. Цей ризик може підвищуватись при одночасному застосуванні з рацекадотрилом (антидіарейний препарат).

Селективні імуносупресивні препарати (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус).  Пацієнти, що супутньо приймають вище вказані препарати можуть бути схильні до підвищеного ризику виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»)

Взаємодії, що стосуються індапаміду

Взаємодії, що потребують особливої уваги

Препарати, які можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Через ризик виникнення гіпокаліємії індапамід слід призначати з обережністю в комбінації з препаратами, які можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует», такими як антиаритмічні препарати класу ІА (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід), класу ІІІ (аміодарон, дофетилід, ібутилід, бретиліум, соталол), деякі нейролептики (хлорпромазин, ціамемазин, левомепромазин, тіоридазин, трифлуоперазин), бензаміди (амілсульприд, сульпірид, сультоприд, тіаприд), бутирофенони (дроперидол, галоперидол), інші нейролептики (пімозид), інші препарати, такі як бепридил, сизаприд, дифеманіл, еритроміцин внутрішньовенно, галофантрин, мізоластин, пентамідин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, вінкамін внутрішньовенно, метадон, астемізол, терфенадин. Необхідно запобігати зниженню рівня калію у плазмі крові та при необхідності його коригувати, здійснювати моніторинг QT-інтервалу. 

Препарати, які можуть спричинити гіпокаліємію (амфотерицин В внутрішньовенний, глюко- та мінералокортикоїди (системної дії), тетракозактид, проносні препарати, що стимулюють перистальтику). Необхідно контролювати вміст калію у плазмі та коригувати його у разі потреби, особливо при одночасному лікуванні серцевими глікозидами. Рекомендується застосовувати проносні препарати, що не стимулюють перистальтику.

Серцеві глікозиди. При виникненні гіпокаліємії підвищується токсичність серцевих глікозидів. Потрібно проводити моніторинг калію плазми та ЕКГ-контроль і у разі необхідності коригувати терапію.

Взаємодії, що потребують деякої уваги

Метформін може спричинити молочнокислий ацидоз внаслідок розвитку функціональної ниркової недостатності, пов'язаної з застосуванням діуретиків, особливо петльових. Не слід призначати метформін, якщо рівень креатиніну у плазмі крові перевищує 15 мг/л
(135 мкмоль/л) у чоловіків та 12 мг/л (110 мкмоль/л) у жінок.

Йодоконтрастні  засоби. У разі дегідратації, пов'язаної із застосуванням діуретиків, ризик розвитку гострої ниркової недостатності зростає, особливо при призначенні великих доз йодоконтрастних засобів. Необхідно відновити водний баланс до призначення йодоконтрастних засобів.

Солі кальцію. Можливе виникнення гіперкальціємії внаслідок зниження елімінації кальцію в сечу.

Циклоспорин. Можливе підвищення креатиніну плазми без впливу на рівень циркулюючого циклоспорину, навіть якщо немає дефіциту води та натрію.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) пацієнти, які одночасно приймають ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) можуть мати підвищений ризик гіперкаліємії (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Спеціальні застереження, спільні для периндоприлу та індапаміду

Для препарату Периндоприл/Індапамід-Тева, таблетки 2,5 мг/0,625 мг (низькодозова комбінація), не виявилося значного зниження частоти побічних реакцій у порівнянні із застосуванням кожного з компонентів препарату в мінімальних затверджених дозах, окрім гіпокаліємії. Підвищена частота ідіосинкратичних реакцій не може бути виключена, якщо пацієнт приймає одночасно два нових для нього антигіпертензивних препарати. Для мінімізації ризику необхідно уважно спостерігати за станом пацієнта.

Літій. Одночасне застосування літію та комбінації периндоприлу/індапаміду зазвичай не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спеціальні застереження, що стосуються периндоприлу

Подвійне блокування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Відомо, що  одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ чи аліскірену підвищує ризик виникнення таких побічних ефектів, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та порушення ниркової функції (включаючи гостру ниркову недостатність). У зв’язку з цим не рекомендовано застосовувати подвійне блокування РААС за допомогою даної комбінації. Якщо подвійне блокування РААС є вкрай необхідним, воно має проводитись під наглядом лікаря та під суворим контролем ниркової функції, електролітів та артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не повинні використовуватись одночасно у пацієнтів з діабетичною нефропатією.

Нейтропенія/агранулоцитоз. Серед пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, були зареєстровані випадки нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок і при відсутності інших факторів ризику нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід призначати дуже обережно пацієнтам з колагенозами, під час терапії імунодепресантами, алопуринолом або прокаїнамідом, або при поєднанні цих обтяжуючих факторів, особливо за наявності порушення функції нирок. У декого з таких пацієнтів відзначався розвиток серйозних інфекційних захворювань, у кількох випадках – резистентних до інтенсивної антибіотикотерапії. При призначенні периндоприлу таким пацієнтам рекомендується періодично контролювати кількість лейкоцитів у крові, також пацієнти мають знати, що про будь-який прояв інфекційного захворювання (біль у горлі, підвищення температури тіла) необхідно повідомляти лікаря.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк. Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані у пацієнтів під час застосування інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу. Це може статися будь-коли під час лікування. У таких випадках необхідно терміново припинити прийом препарату та встановити необхідний нагляд за станом пацієнта до повного зникнення симптомів. У випадках, коли набряк розповсюджується лише у зоні обличчя та губ, стан пацієнта, як правило, покращується без лікування, хоча антигістамінні препарати зменшують симптоми.

Ангіоневротичний набряк, пов’язаний з набряком гортані, може призвести до летальних наслідків. У випадках, коли набряк розповсюджується на язик, голосову щілину або гортань, що може призвести до обструкції дихальних шляхів, необхідне термінове проведення невідкладної терапії, яка може включати підшкірне введення розчину епінефрину 1:1000 (0,3-0,5 мл) та/або забезпечення прохідності дихальних шляхів.

Повідомлялося, що у пацієнтів негроїдної раси інгібітори АПФ частіше спричиняють виникнення ангіоневротичного набряку порівняно з представниками інших рас.

Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі, який не був пов’язаний з прийомом інгібіторів АПФ, можуть мати підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку під час прийому інгібіторів АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення інтестинального ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ. У таких пацієнтів відзначався абдомінальний біль (з нудотою та блюванням або без них); деякі випадки інтестинального ангіоневротичного набряку не супроводжувалися проявом попереднього ангіоневротичного набряку обличчя, а рівень С-1 естерази був у нормі. Діагноз інтестинального ангіоневротичного набряку було встановлено при комп’ютерній томографії або при ультразвуковому дослідженні, або під час хірургічного втручання. Після відміни інгібітору АПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. У разі виникнення абдомінального болю у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, слід провести диференціальну діагностику та виключити інтестинальний ангіоневротичний набряк.

Супутнє використання селективних імуносупресивних препаратів (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) може підвищувати ризик виникнення ангіоневротичного набряку (зокрема набряку дихальних шляхів чи язика, з або без порушення дихальної функції) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізуючої терапії. Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення тривалих анафілактоїдних реакцій, що загрожували життю, у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час десенсибілізуючої терапії препаратами, що містять бджолину отруту. Інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю пацієнтам з алергією після проведення десенсибілізації та уникати їх призначення під час проведення імунотерапії препаратами, що містять бджолину отруту. Однак у пацієнтів, які потребують призначення як інгібіторів АПФ, так і десенсибілізуючої терапії, таких реакцій можна уникнути завдяки тимчасовому припиненню застосування інгібітору АПФ щонайменше за 24 години перед проведенням десенсибілізації.

Анафілактоїдні реакції під час плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ). Рідко у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, під час проведення плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ) з використанням декстрансульфату повідомлялося про виникнення небезпечних для життя анафілактоїдних реакцій. Розвитку анафілактоїдних реакцій можна уникнути, якщо перед проведенням кожного плазмаферезу тимчасово припиняти лікування інгібітором АПФ.

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі. Повідомлялося про випадки виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час перебування на гемодіалізі з використанням високопроточних поліакрилових мембран (наприклад AN 69®). Таким пацієнтам слід застосовувати інший тип діалізних мембран або призначати інший клас антигіпертензивних препаратів.

Пацієнти після трансплантації нирки. Досвід щодо призначення периндоприлу тозилату пацієнтам після нещодавно перенесеної операції з трансплантації нирки відсутній.

Калійзберігаючі діуретики, солі калію. Комбінація периндоприлу з калійзберігаючими діуретиками, солями калію зазвичай не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Артеріальна гіпотензія у пацієнтів з симптоматичною серцевою недостатністю та супутньою нирковою недостатністю або без неї. Виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії найбільш вірогідне у пацієнтів з більш тяжким ступенем серцевої недостатності, які приймають великі дози петльових діуретиків, мають гіпонатріємію або ниркову недостатність функціонального характеру. Для зниження ризику симптоматичної артеріальної гіпотензії під час початку терапії та на етапі підбору доз пацієнтам необхідно знаходитися під ретельним наглядом лікаря. Такі самі застереження існують для пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може спричинити виникнення інфаркту міокарда або інсульту.

Ішемічна хвороба серця. У випадку, якщо протягом першого місяця лікування периндоприлом відбувся епізод нестабільної стенокардії (будь-якої тяжкості), необхідно ретельно зважити співвідношення ризик/користь перед тим як вирішувати питання про продовження терапії.

Спеціальні застереження, що стосуються індапаміду

У пацієнтів із порушенням функції печінки застосування тіазидних та тіазидоподібних діуретиків може спричинити виникнення печінкової енцефалопатії. У такому випадку застосування діуретиків слід негайно припинити.

Фотосенсибілізація. Повідомлялося про випадки реакцій фотосенсибілізації у пацієнтів, які приймали тіазидні та тіазидоподібні діуретики (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні таких реакцій рекомендується припинити лікування діуретиками. Якщо є необхідність знову призначити діуретики, рекомендується захистити вразливі ділянки від сонця або від джерел штучного ультрафіолету.

Застереження при застосуванні, спільні для периндоприлу та індапаміду

Порушення функції нирок. При нирковій недостатності тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікування препаратом протипоказане.

Якщо під час застосування препарату у хворих на артеріальну гіпертензію без існуючих видимих ознак порушення функції нирок виникли лабораторні ознаки ниркової недостатності, застосування препарату необхідно припинити з можливістю відновлення лікування меншою дозою або однією зі складових препарату. 

Таким пацієнтам необхідно проводити моніторинг калію та креатиніну через два тижні від початку лікування та кожні два місяці у період терапевтичної стабілізації. Випадки виникнення ниркової недостатності спостерігалися переважно у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю або з існуючим порушенням функції нирок, включаючи пацієнтів із стенозом ниркової артерії.

Цей препарат не рекомендовано застосовувати пацієнтам із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки.

Гіпотензія та дефіцит води та електролітів. Існує ризик різкого зниження артеріального тиску у пацієнтів з дефіцитом натрію (особливо у пацієнтів зі стенозом ниркових артерій). Тому необхідно систематично перевіряти наявність симптомів дефіциту води та електролітів, які можуть виникнути при блюванні або діареї.

У таких пацієнтів необхідно регулярно контролювати рівень електролітів у плазмі крові.

При значній гіпотензії у пацієнта може виникнути необхідність у внутрішньовенному введенні 0,9 % розчину хлориду натрію. Тимчасова гіпотензія не є протипоказанням для подальшого прийому препарату. Після відновлення ОЦК та нормалізації артеріального тиску лікування можна розпочати з нижчої дози або одним із компонентів препарату.

Рівень калію. Комбінація периндоприлу та індапаміду не виключає можливості виникнення гіпокаліємії, особливо у пацієнтів із цукровим діабетом або у пацієнтів із нирковою недостатністю. Як і при застосуванні будь-якого іншого препарату, що містить діуретик, слід проводити регулярний моніторинг рівня калію. 

Застереження при застосуванні периндоприлу

Кашель. Як і при застосуванні інших інгібіторів АПФ, можливе виникнення сухого кашлю, який зникає після відміни препарату. У разі необхідності лікування можна продовжити. Якщо терапія інгібітором АПФ потрібна для пацієнта, то може розглядатися питання про продовження терапії.

Ризик артеріальної гіпотензії та/або ниркової недостатності (при наявності серцевої недостатності, дефіциту води та електролітів). Значна стимуляція ренін-ангіотензин-альдостеронової системи спостерігалася під час значного дефіциту води та електролітів (сувора безсольова дієта або тривале лікування діуретиками) у пацієнтів з низьким артеріальним тиском, у випадках стенозу ниркових артерій, застійної серцевої недостатності або у пацієнтів з цирозом печінки з набряками та асцитом. Блокування цієї системи інгібітором АПФ може спричинити, особливо під час першого прийому та протягом перших двох тижнів лікування, різке зниження артеріального тиску та/або підвищення рівня креатиніну у плазмі крові, що підтверджує функціональну ниркову недостатність. Іноді, хоча й рідко, це може мати гострий початок та виникнути у будь-який час. У таких випадках лікування слід розпочинати з меншої дози з поступовим її збільшенням.

Пацієнти літнього віку. Перед початком лікування слід перевірити функцію нирок та рівень калію. Для зниження ризику виникнення раптової гіпотензії, особливо при наявності дефіциту води або електролітів, початкову дозу коригують залежно від відповіді артеріального тиску на лікування.

Пацієнти з атеросклерозом. Ризик виникнення гіпотензії є в усіх пацієнтів, але з особливою обережністю слід призначати хворим з ішемічною хворобою серця або з недостатністю церебрального кровообігу. Таким пацієнтам лікування слід розпочинати з низької дози.

Реноваскулярна гіпертензія. Лікуванням реноваскулярної гіпертензії є реваскуляризація. Однак інгібітори АПФ можуть бути корисними для пацієнтів з реноваскулярною гіпертензією, які чекають на операцію, або якщо така операція неможлива.

Якщо препарат був призначений пацієнтам з відомим або підозрюваним стенозом ниркової артерії, лікування необхідно розпочинати в умовах стаціонару з низьких доз та під контролем рівня калію, оскільки у деяких пацієнтів розвинулася функціональна ниркова недостатність, яка була оборотною після відміни лікування.

Інші групи ризику. Лікування пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю (IV ступеня) або пацієнтів з інсулінзалежним цукровим діабетом (через тенденцію до спонтанного підвищення рівня калію) слід розпочинати під медичним наглядом зі зменшеної початкової дози. Лікування бета-блокаторами пацієнтів з артеріальною гіпертензією з коронарною недостатністю не слід припиняти: інгібітор АПФ додають до бета-блокатора.

Пацієнти з цукровим діабетом. У хворих на цукровий діабет, які приймають пероральні цукрознижувальні засоби або отримують інсулін, слід ретельно контролювати рівень глюкози у крові, особливо протягом першого місяця терапії інгібітором АПФ.

Расові особливості. Як і інші інгібітори АПФ, периндоприл менш ефективно знижує артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси з гіпертензією, ніж у пацієнтів інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у крові цих пацієнтів.

Хірургічне втручання/анестезія.Інгібітори АПФ можуть спричинити гіпотензивний ефект при проведенні анестезії, особливо під час застосування анестетика, який призводить до зниження артеріального тиску. Тому при лікуванні інгібіторами АПФ тривалої дії, такими як периндоприл, препарат рекомендується у разі можливості відмінити за одну добу до хірургічного втручання.

Стеноз аортального або мітрального клапанів/гіпертрофічна кардіоміопатія. Необхідно з обережністю призначати інгібітори АПФ пацієнтам з обструкцією виходу з лівого шлуночка. 

Печінкова недостатність. Рідко застосування інгібіторів АПФ було асоційоване з виникненням синдрому, що розпочинається з холестатичної жовтяниці та прогресує до швидкоплинного некрозу печінки, іноді з летальним наслідком. Механізм цього синдрому неясний. Пацієнтам, у яких під час прийому інгібіторів АПФ розвинулася жовтяниця з підвищенням рівня печінкових ферментів, слід припинити застосування інгібітору АПФ та забезпечити відповідне медичне спостереження (див. розділ «Побічні реакції»).

Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, відзначалося збільшення концентрації калію у сироватці крові. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії належать ниркова недостатність або зниження функції нирок, вік (понад 70 років), цукровий діабет, гіпоальдостеронізм, інтеркурентні стани, такі як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз та одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками (спіронолактон, еплеренон, триамтерен або амілорид), з харчовими добавками, що містять калій, або замінниками солі з калієм; або прийом інших препаратів, що спричинюють підвищення концентрації калію у сироватці крові (гепарин, ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол). Застосування харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі з калієм, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок, може призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Гіперкаліємія може спричинити виникнення серйозної, іноді летальної аритмії. Якщо одночасне застосування периндоприлу та будь-якої з вищезазначених речовин вважається доречним, їх слід застосовувати з обережністю та часто контролювати рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застереження при застосуванні індапаміду

Баланс води та електролітів.

Натрій плазми крові. Рівень натрію у плазмі крові необхідно перевірити до початку лікування та регулярно – під час лікування. Будь-який діуретик може спричинити виникнення гіпонатріємії, яка іноді має серйозні наслідки. Зниження натрію у плазмі крові може бути спочатку безсимптомним, тому необхідний регулярний моніторинг. Його слід проводити частіше у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів з цирозом печінки.

Калій плазми крові. Зниження рівня калію плазми із виникненням гіпокаліємії є основним ризиком при застосуванні тіазидних та тіазидоподібних діуретиків. Ризик виникнення гіпокаліємії (<3,4 ммоль/л) має бути попереджений у певних категорій пацієнтів високого ризику (пацієнти літнього віку та/або ті, хто має недостатнє харчування, приймає багато

ліків, пацієнти з цирозом печінки з набряком та асцитом, хворі на ІХС та з серцевою недостатністю).

У таких випадках гіпокаліємія підвищує кардіотоксичність серцевих глікозидів та ризик виникнення порушень ритму.

Пацієнти, які мають подовжений QT-інтервал вродженого або ятрогенного ґенезу, також належать до групи ризику. У таких пацієнтів гіпокаліємія, як і брадикардія, можуть сприяти розвитку тяжких порушень серцевого ритму, у тому числі пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует», яка може бути летальною.

У всіх цих випадках необхідний частіший контроль рівня калію. Перше визначення рівня калію у плазмі крові слід виконати протягом першого тижня лікування.

При зниженому рівні калію потрібно відкоригувати його.

Кальцій плазми крові. Тіазидні та тіазидоподібні діуретики можуть зменшувати екскрецію кальцію із сечею та призводити до незначного та тимчасового підвищення рівня кальцію у плазмі. Значне підвищення рівня кальцію може бути пов’язане з недіагностованим гіперпаратиреоідизмом. У таких випадках лікування слід припинити до обстеження функції паращитовидних залоз.

Глюкоза крові. Контроль глюкози крові дуже важливий для пацієнтів із цукровим діабетом, особливо при зниженому рівні калію.

Сечова кислота. У пацієнтів з підвищеним рівнем сечової кислоти може виникнути тенденція до підвищення кількості нападів подагри.

Функція нирок та діуретики. Тіазидні та тіазидоподібні діуретики найбільш ефективні, якщо функція нирок не порушена або якщо порушення функції є незначними (креатинін плазми нижче рівня 25 мг/л, тобто 220 ммоль/л у дорослих).

У пацієнтів літнього віку рівень креатиніну плазми потрібно визначати з урахуванням віку, маси тіла та статі, використовуючи формулу Кокрофта:

Кліренс креатиніну (clcr) = (140 – вік) x маса тіла/0,814 x рівень креатиніну у плазмі крові,

де      вік виражений в роках,

          маса тіла – в кг,

          рівень креатиніну у плазмі −  у ммоль/л.

Ця формула використовується для чоловіків літнього віку, її слід адаптувати для жінок, помноживши результат на 0,85.

Гіповолемія, спричинена втратою води та натрію внаслідок приймання діуретиків, на початку лікування спричиняє зниження гломерулярної фільтрації. Це може призвести до підвищення рівня сечовини у крові та креатиніну плазми крові. Ця транзиторна функціональна ниркова недостатність не має наслідків у осіб із нормальною функцією нирок, але може погіршити існуючу ниркову недостатність.

Спортсмени. Цей препарат містить активну речовину, яка може спричинити позитивну реакцію при проведенні допінг-контролю  у спортсменів.

Допоміжні речовини. Препарат не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Препарат протипоказано застосовувати вагітним жінкам або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування слід негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування  вагітними.

Епідеміологічні дані щодо ризику виникнення тератогенного ефекту внаслідок прийому інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності не остаточні, тому незначного підвищення ризику не можна виключати. Відомо, що прийом інгібіторів АПФ під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності призводить до фетотоксичності та неонатальної токсичності.

Якщо жінка приймала інгібітор АПФ під час ІІ триместру вагітності, дитині рекомендовано провести ультразвукове дослідження функції нирок та кісток черепа. Новонароджені, матері яких приймали інгібітори АПФ у період вагітності, мають знаходитися під ретельним наглядом через можливість виникнення артеріальної гіпотензії.

Тривалий вплив тіазиду протягом ІІІ триместру вагітності може зменшувати об’єм плазми крові матері, а також матково-плацентарний кровообіг, що може викликати фето-плацентарну ішемію та затримку розвитку. Крім того, повідомлялось про окремі випадки гіпоглікемії та тромбоцитопенії у новонароджених.

Годування груддю. Препарат протипоказаний під час годування груддю. Тому необхідно прийняти рішення щодо припинення годування груддю або відміни препарату, враховуючи важливість цієї терапії для матері. Застосування периндоприлу у період годування груддю не рекомендоване у зв’язку з відсутністю даних. Зокрема у період годування груддю новонародженого або недоношеного немовля слід призначити лікування з доведеним профілем безпеки. Індапамід проникає у грудне молоко. Індапамід відноситься до тіазидоподібних діуретиків, застосування яких під час годування груддю асоціювалося зі зменшенням та пригніченням лактації. Також може розвинутися гіперчутливість до похідних сульфонілсечовини, гіпокаліємія та ядерна жовтяниця.

Вплив на репродуктивну функцію. Немає даних щодо впливу периндоприлу на репродуктивну функцію людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Два активні інгредієнти окремо або у складі препарату не впливають на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами, але у деяких пацієнтів, особливо на початку лікування або під час застосування препарату у комбінації з іншим антигіпертензивним препаратом, можуть виникати індивідуальні реакції, пов’язані із низьким артеріальним тиском. У результаті чого може погіршитися здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений для перорального застосування. Таблетки не можна розділити на дві однакові дози. Лінія розлому на таблетках призначена для розламування таблетки для полегшення ковтання.

Периндоприл/Індапамід-Тева таблетки 2,5 мг/0,625 мг

Дорослим застосовувати 1 таблетку 1 раз на добу, бажано вранці перед їдою. Якщо артеріальний тиск не нормалізувався протягом місяця, дозу можна подвоїти.

Пацієнти літнього віку

Лікування необхідно розпочинати зі звичайної дози – 1 таблетки препарату Периндоприл/Індапамід-Тева таблетки 2,5 мг/0,625 мг на добу.

Пацієнти із порушенням функції нирок

Лікування протипоказано пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Для пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) максимальна добова доза становить 1 таблетку препарату Периндоприл/Індапамід-Тева, таблетки 2,5 мг/0,625 мг.

Для пацієнтів із кліренсом креатиніну ≥ 60 мл/хв корекція дози не потрібна.

Звичайний медичний нагляд включає частий моніторинг рівня креатиніну та калію.

Пацієнти із порушенням функції печінки

Лікування протипоказано при тяжких порушеннях функції печінки.

Пацієнтам із помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна.

Діти.

Цей препарат не рекомендується застосовувати для лікування дітей та підлітків через недостатню кількість даних щодо безпеки та ефективності для цієї групи пацієнтів. 

Передозування.

Найбільш вірогідною побічною реакцією, яка виникає внаслідок передозування, є артеріальна гіпотензія, інколи асоційована із нудотою, блюванням, судомами, запамороченням, сонливістю, сплутаністю свідомості, олігурією, яка може переходити в анурію (через гіповолемію), циркуляторний шок. Можуть виникнути порушення водно-електролітного балансу (зниження рівня калію та натрію у плазмі крові), ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, прискорене серцебиття (пальпітація), брадикардія, тривога, кашель тощо.

Заходи першої допомоги включають швидке виведення препарату шляхом промивання шлунка (тільки протягом однієї години після застосування та у разі потенційної тяжкої інтоксикації) та/або прийом активованого вугілля, після чого необхідне відновлення водно-електролітного балансу в умовах стаціонару.

У разі виникнення значної гіпотензії пацієнту необхідно надати горизонтального положення з низьким узголів’ям. За необхідності провести внутрішньовенне введення ізотонічного розчину або застосувати будь-який інший спосіб відновлення об’єму крові.

Периндоприлат – активна форма периндоприлу – може бути видалений з організму за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Фармакокінетика»). 

Побічні реакції.

Застосування периндоприлу інгібує ренін-ангіотензин-альдостеронову систему та сприяє зменшенню втрати калію, спричиненої індапамідом.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, лейкопенія/нейтропенія, агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія.

Анемія спостерігалася при застосуванні інгібіторів АПФ у певної категорії пацієнтів (пацієнти після трансплантації нирки, пацієнти, які перебувають на гемодіалізі).

З боку нервової системи: парестезія, головний біль, астенія, запаморочення, вертиго, сплутаність свідомості, непритомність.

З боку психіки: зміни настрою або порушення сну.

З боку органів зору: порушення зору.

З боку органів слуху: дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія (у т.ч. ортостатична); інсульт може виникати внаслідок надмірного зниження артеріального тиску у пацієнтів високого ризику (див. розділ «Особливості застосування»); васкуліт; аритмія, включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію, мерехтіння передсердь, стенокардію та інфаркт міокарда, який може виникати внаслідок надмірної гіпотонії у пацієнтів груп  високого ризику, піруетна тахікардія (із можливим летальним наслідком).

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: диспное, бронхоспазм, еозинофільна пневмонія, риніт, сухий кашель у пацієнтів, які приймали інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту. Такий кашель мав тривалий характер і зникав після припинення лікування.

З боку шлунково-кишкового тракту: запор, сухість у роті, нудота, біль у надчеревній ділянці, анорексія, блювання, біль у животі, порушення смаку, диспепсія, діарея, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: цитолітичний або холестатичний гепатит, при печінковій недостатності можлива печінкова енцефалопатія.

З боку шкіри та підшкірних тканин: висипання, свербіж, макулопапульозні висипи, ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані, кропив'янка, реакції підвищеної чутливості, в основному дерматологічного характеру, можуть виникати у осіб зі схильністю до алергічних або астматичних реакцій, пурпура, загострення існуючого системного червоного вовчака, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, світлочутливість, загострення псоріазу.

З боку скелетно-м'язової системи: судоми.

З боку нирок та сечовидільної системи: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи: імпотенція.

Загальні розлади: астенія, підвищена пітливість.

З боку лабораторних показників: подовження інтервалу QT на ЕКГ, підвищення рівня глюкози та сечової кислоти в плазмі крові упродовж лікування, незначне підвищення рівня креатиніну у плазмі крові та сечі, яке зникає після припинення прийому препарату. Таке підвищення частіше виникає у випадках стенозу ниркової артерії, артеріальної гіпертензії, яка лікується діуретиками, та ниркової недостатності; підвищення рівнів печінкових ферментів.

З боку обміну речовин: гіперкальціємія; вимивання калію із гіпокаліємією, яка є особливо серйозною у пацієнтів з груп високого ризику; підвищення рівня калію, яке зазвичай має тимчасовий характер, гіпонатріємія із гіповолемією, яка є причиною зневоднення та ортостатичної гіпотензії; гіпоглікемія.

Термін придатності.

28 місяців.

Після першого розкриття упаковки - 6 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати у щільно закритому контейнері для захисту від вологи. Лікарський засіб не потребує спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. АТ Фармацевтичний завод ТЕВА.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.                          

H-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.