ЕНАЛАПРИЛ Н-ТЕВА

Склад:

діючі речовини: еналаприлу малеат, гідрохлоротіазид;

1 таблетка містить еналаприлу малеату 10 мг та гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, натрію гідрокарбонат, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

білі круглі, злегка опуклі таблетки з тисненням «EL», «10» та лінією розлому з одного боку, гладкі з іншого. 

Фармакотерапевтична група. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) і діуретики. Код АТX C09B A02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Препарат є комбінацією інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (еналаприлу малеат) і діуретика (гідрохлоротіазид).

Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) – це пептидилова дипептидаза, що каталізує перетворення ангіотензину І у пресорну субстанцію ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ.

Пригнічення АПФ призводить до зниження у плазмі крові рівня ангіотензину ІІ, що веде до збільшення активності реніну плазми крові (через пригнічення негативного оборотного зв’язку при вивільненні реніну) і зменшення секреції альдостерону.

Гідрохлоротіазид – тіазидний діуретик, що виводить рідину з організму та знижує артеріальний тиск шляхом пригнічення речовин, які збільшують тубулярну реабсорбцію натрію в кортикальному сегменті петлі нефрону.

Він збільшує виведення з сечею натрію та хлору і, в меншому ступені, виведення калію й магнію, підвищуючи у такий спосіб діурез та виявляючи антигіпертензивний ефект.

АПФ ідентичний кіназі ІІ. Еналаприл може також блокувати розпад брадикініну, який є потужним вазодепресорним пептидом. Однак роль цього факту у терапевтичних ефектах еналаприлу залишається невідомою. У той час як механізм, за допомогою якого еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов’язують із пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що відіграє основну роль у регуляції артеріального тиску, еналаприл може проявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів із низькореніновою гіпертензією.

Антигіпертензивний ефект двох компонентів є адитивним і, як правило, триває
24 години. Хоча один еналаприл проявляє гіпотензивну дію навіть у пацієнтів із низькореніновою гіпертензією, одночасне застосування з гідрохлоротіазидом у таких пацієнтів призводить до більшого зниження артеріального тиску. Наявність еналаприлу у препараті, як правило, послабляє зниження рівнів калію, спричинене прийомом гідрохлоротіазиду.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального застосування еналаприл швидко абсорбується, досягаючи максимальних концентрацій у сироватці крові протягом 1 години. Базуючись на показнику виведення з сечею, об’єм абсорбції еналаприлу при пероральному застосуванні становить приблизно
60 %.

Після абсорбції еналаприл швидко та екстенсивно гідролізується до еналаприлату – потужного інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту. Максимальні концентрації еналаприлату у сироватці крові досягаються через 3-4 години після перорального застосування еналаприлу малеату. Виводиться еналаприл головним чином нирками. Основними компонентами у сечі є еналаприлат, що становить приблизно 40 % від дози, та еналаприл у незміненому вигляді. За винятком перетворення в еналаприлат ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Профіль концентрації еналаприлату у сироватці крові характеризується пролонгованою термінальною фазою, що, імовірно, пов’язано зі зв’язуванням АПФ. В осіб із нормальною функцією нирок рівноважний стан концентрацій еналаприлату у сироватці крові досягається на 4-й день перорального застосування еналаприлу. Ефективний напівперіод кумуляції еналаприлату після багатократного перорального застосування еналаприлу становить 11 годин. Прийом їжі не впливає на абсорбцію еналаприлу у шлунково-кишковому тракті. Об’єм абсорбції і гідроліз еналаприлу є подібними при прийомі різних доз у межах рекомендованого терапевтичного діапазону.

Після перорального застосування гідрохлоротіазид відносно швидко абсорбується.

Біодоступність гідрохлоротіазиду знаходиться в діапазоні від 60 до 80 %. Час до досягнення максимальної концентрації в плазмі (Tmax) коливається від 1,5 до 5 годин і в середньому становить близько 4 годин.

Розподіл

У межах усього діапазону терапевтичних концентрацій 60 % еналаприлату зв’язується з білками сироватки крові. Для гідрохлоротіазиду зв’язування з білками плазми складає приблизно 40%.

Біотрансформація

За винятком перетворення в еналаприлат ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму і швидко виводиться нирками.

Виведення

Еналаприлат виводиться переважно нирками. Основними компонентами препарату в сечі є еналаприлат, що становить близько 40 % від дози, і незмінений еналаприл (близько 20 %). Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму і швидко виводиться нирками. При пероральному застосуванні як мінімум 61 % дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з нирковою недостатністю збільшується експозиція еналаприлу та еналаприлату. У пацієнтів з легкою та середньою формами ниркової недостатності (кліренс креатиніну 40-60 мл/хв) AUC еналаприлату у стабільному стані була приблизно в 2 рази більшою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, після введення 5 мг 1 раз на добу. При тяжкій формі ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв), AUC збільшилася приблизно у 8 разів. При цьому рівні ниркової недостатності ефективний період напіввиведення еналаприлату подовжується, а час до стабільного стану затримується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Еналаприлат можна вивести із загального кровообігу за допомогою гемодіалізу. Кліренс еналаприлату при діалізі становить 62 мл/хв.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів, у яких не вдається належним чином контролювати артеріальний тиск за допомогою монотерапії еналаприлом.

Цей лікарський засіб можна призначати на заміну комбінованої терапії еналаприлу малеатом у дозі 10 мг і гідрохлоротіазидом у дозі 25 мг пацієнтам, у яких спостерігається стабілізація артеріального тиску на тлі застосування окремих активних інгредієнтів у тих самих дозах.

Цей комбінований препарат не слід призначати для початкової терапії.  

Протипоказання.

• Гіперчутливість до еналаприлу та до інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), гідрохлоротіазиду та до інших похідних сульфонамідів або до інших компонентів препарату.

• Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

• Анурія.

• Клінічно значимі електролітні розлади (гіперкальціємія, гіпонатріємія, гіпокаліємія).

• Період проведення гемодіалізу.

• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов’язаного з попереднім лікуванням інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту.

• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

• Вагітність та планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

• Період годування груддю.

• Стан після трансплантації нирок.

• Тяжкі порушення функції печінки (печінкова прекома/кома).

• Одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (ШКФ<60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еналаприл+гідрохлоротіазид

Інші антигіпертензивні засоби

Одночасне застосування цих препаратів може посилювати гіпотензивний ефект еналаприлу та гідрохлоротіазиду. Одночасне застосування з нітрогліцерином, іншими нітратами або іншими вазодилататорами може додатково знижувати артеріальний тиск.

Літій

Повідомлялося про зворотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та токсичності при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може додатково підвищувати рівень літію та збільшувати ризик токсичної дії літію, якщо застосовувати інгібітор АПФ.

Застосування препарату одночасно з препаратами літію не рекомендовано, але якщо така комбінація є необхідною, потрібно ретельно контролювати рівні літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

При тривалому застосуванні НПЗП антигіпертензивна дія інгібіторів АПФ може зменшуватися, також можуть зменшуватися діуретичні, натрійуретичні та антигіпертензивні ефекти діуретиків.

НПЗП (включаючи інгібітори ЦОГ-2) та антагоністи рецепторів ангіотензину II або інгібітори АПФ проявляють адитивний ефект щодо підвищення рівня калію в сироватці крові і можуть призвести до погіршення функції нирок. Зазвичай ці явища мають оборотний характер. У рідкісних випадках може розвиватися гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад, в осіб літнього віку або хворих зі зниженим об’ємом циркулюючої крові, включаючи тих, які на діуретичній терапії).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Дані клінічних досліджень показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з більш високою частотою таких побічних ефектів, як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) у порівнянні з використанням одного РААС-діючого агента.

Еналаприл

Калійзберігаючі діуретики або добавки калію

Інгібітори АПФ знижують втрати калію, індуковані застосуванням діуретиків. Калійзберігаючі діуретики (такі як спіронолактон, триамтерен або амілорид), добавки калію або замінники солі, які містять калій, можуть призводити до значного підвищення рівня калію у сироватці крові. Якщо показане одночасне застосування таких препаратів через гіпокаліємію, лікування необхідно проводити з обережністю та часто контролювати рівень калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діуретики (тіазидні або петльові діуретики)

Попереднє лікування діуретиками у великих дозах може призводити до дегідратації та ризику розвитку гіпотензії на початку лікування еналаприлом. Гіпотензивний ефект можливо послабити шляхом відміни діуретика або збільшенням об’єму рідини в організмі або збільшенням споживання солі.

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/анестетики

Супутній прийом певних анестетиків, трициклічних антидепресантів та нейролептиків з інгібіторами АПФ може призвести до додаткового зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Симпатоміметики

Симпатоміметики можуть зменшувати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні засоби

Результати епідеміологічних досліджень вказують на те, що супутнє застосування інгібіторів АПФ та антидіабетичних засобів (інсуліни, пероральні гіпоглікемічні засоби) може призвести до зниження рівня глюкози у крові з ризиком розвитку гіпоглікемії. Такий ефект, імовірно, матиме місце протягом перших тижнів супутнього лікування та у пацієнтів з порушенням функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

Алкоголь

Алкоголь потенціює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Інгібітори mTOR (mammalian target of rapamycin – мішень рапаміціну у ссавців) (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус)

Пацієнти, які супутньо приймають інгібітори mTOR, можуть мати підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

Пацієнти, які супутньо приймають ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), можуть мати підвищений ризик розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітичні засоби та β-адреноблокатори

Еналаприл можна безпечно застосовувати разом з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітичними засобами та β-адреноблокаторами.

Препарати золота

Зрідка повідомлялося про виникнення нітритоїдних реакцій (почервоніння обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія) у пацієнтів, які лікувалися ін’єкційними препаратами золота (натрію ауротіомалат) одночасно з інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом.

Гідрохлоротіазид

Недеполяризуючі м’язові релаксанти

Тіазиди можуть посилювати сприйнятливість до тубокурарину.

Алкоголь, барбітурати або опіоїдні анальгетики

Можуть потенціювати розвиток ортостатичної гіпотензії.

Антидіабетичні препарати (пероральні засоби та інсулін)

Може потребуватися коригування дози антидіабетичного препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Холестирамін та смоли колестиполу

Абсорбція гідрохлоротіазиду зменшується у присутності аніонно-обмінних смол. Разова доза препарату холестирамінової або колестиполової смоли зв’язується з гідрохлоротіазидом і знижує його абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту на 85 % і 43 % відповідно.

Подовження інтервалу QT (наприклад, хінідин, прокаїнамід, аміодарон, соталол)

Підвищений ризик виникнення torsades de pointes.

Глікозиди наперстянки

Гіпокаліємія та/або гіпомагніємія можуть підвищувати чутливість або підсилювати серцеву відповідь на токсичні ефекти дигіталісу (наприклад, підвищена збудливість шлуночків).

Кортикостероїди, АКТГ

Посилюється електролітний дисбаланс, зокрема гіпокаліємія.

Кухонна сіль

Зниження гіпотензивного ефекту.

Калійуретичні діуретики (наприклад, фуросемід), карбеноксолон або зловживання проносними засобами

Гідрохлоротіазид може підсилити виведення калію і/або магнію.

Пресорні аміни (наприклад, норадреналін)

Ефект від пресорних амінів може знижуватись.

Алопуринол, імуносупресанти, системні кортикостероїди, прокаїнамід

Зменшення кількості лейкоцитів, лейкопенія.

Цитостатики (наприклад, циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди можуть зменшити виведення цитотоксичних лікарських засобів через нирки та посилити їхні мієлосупресивні ефекти.

Саліцилати

При застосуванні високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилити токсичний вплив саліцилатів на центральну нервову систему.

Метилдопа

Гемоліз через утворення антитіл до гідрохлоротіазиду.

Особливості застосування.

Еналаприл+гідрохлоротіазид

Артеріальна гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу

У рідкісних випадках у хворих на неускладнену артеріальну гіпертензію може спостерігатися симптоматична артеріальна гіпотензія. Вірогідність виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії є вищою у хворих на артеріальну гіпертензію, які приймають еналаприл+гідрохлоротіазид, при зниженні об’єму циркулюючої крові, наприклад, внаслідок терапії діуретиками, застосування дієти з обмеженим вживанням солі, в разі діареї чи блювання (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»). У таких пацієнтів, слід регулярно, через певні проміжки часу, визначати рівень електролітів у крові. Особлива увага повинна приділятися пацієнтам з ішемічною хворобою серця або порушенням мозкового кровообігу, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до розвитку інфаркту міокарда або інсульту. Симптоматична артеріальна гіпотензія відзначалась у пацієнтів на гіпертонічну хворобу з серцевою недостатністю, незалежно від наявності супутньої ниркової недостатності.

При виникненні артеріальної гіпотензії хворого необхідно покласти в горизонтальне положення та, в разі потреби, ввести внутрішньовенно 0,9 % розчин натрію хлориду. Транзиторна гіпотензивна реакція не є протипоказанням для продовження лікування препаратом, який можна застосовувати після підвищення артеріального тиску на тлі відновлення об’єму крові.

Порушення функції нирок

Еналаприл+гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв та > 30 мл/хв), поки шляхом титрування еналаприлу не буде встановлено, що пацієнту необхідна саме така доза, як у цій лікарській формі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які не мають в анамнезі захворювань нирок, при одночасному застосуванні еналаприла і діуретика розвивалося збільшення концентрації сечовини крові та креатиніну сироватки крові (див. розділ «Особливості застосування – Еналаприл - Порушення функцій нирок»; «Особливості застосування - Гідрохлоротіазид - Порушення функції нирок»). У цьому випадку необхідно припинити застосування препарату. Такі випадки можуть свідчити про наявність стенозу ниркової артерії (див. розділ «Особливості застосування – Еналаприл - Реноваскулярна гіпертензія»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують докази того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Таким чином, не рекомендується подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо подвійна блокада вважається за абсолютно необхідну, її слід проводити під наглядом лікаря з ретельним регулярним моніторингом функції нирок, водно-електролітного балансу та артеріального тиску. Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Гіперкаліємія

При комбінованому застосуванні еналаприлу і низькодозового діуретика не можна виключити можливість розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Особливості застосування – Еналаприл – Гіперкаліємія»).

Літій

Як правило, не рекомендовано застосовувати літій в комбінації з еналаприлом і діуретиками (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еналаприл

Аортальний стеноз/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і всі інші вазодилататори, інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю пацієнтам з обструкцією шляхів відтоку з лівого шлуночка. Застосування таких препаратів слід уникати в разі кардіогенного шоку і гемодинамічно значущої обструкції.

Порушення функції нирок

Повідомлялося про розвиток ниркової недостатності, пов’язаної з застосуванням еналаприлу, що спостерігалася переважно у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або основним захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркової артерії. При своєчасній діагностиці та відповідному лікуванні ниркова недостатність, пов’язана з застосуванням еналаприлу, як правило, оборотна (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливі застереження та застереження щодо застосування - Еналаприл + гідрохлоротіазид – Порушення функції нирок; Гідрохлоротіазид - Порушення функції нирок»).

Реноваскулярна гіпертензія

Ризик розвитку артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності підвищується при лікуванні пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки за допомогою інгібіторів АПФ. При цьому порушення функції нирок може супроводжуватися тільки незначними змінами концентрації креатиніну в сироватці крові. Для таких хворих лікування препаратом слід розпочинати з низьких доз, що застосовують під суворим медичним наглядом, із забезпеченням ретельного підбору доз та моніторингу функції нирок.

Трансплантація нирок

Досвід застосування еналаприлу пацієнтам, яким нещодавно була проведена трансплантація нирки, відсутній. Відповідно, не рекомендується застосовувати еналаприл для таких хворих.

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі

Застосування еналаприлу не показане пацієнтам, яким необхідне проведення діалізу при нирковій недостатності. Повідомлялося про виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які проходять процедуру гемодіалізу із застосуванням високопроточних мембран (приміром, AN 69®) та одночасно отримують інгібітор АПФ. Слід розглянути можливість використання у таких хворих іншого типу діалізних мембран або гіпотензивного засобу іншого класу.

Печінкова недостатність

У поодиноких випадках застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, що починався з холестатичної жовтяниці або гепатиту та прогресував до миттєвого некрозу печінки, іноді з летальними наслідками. Механізм розвитку цього синдрому залишається нез’ясованим. При появі у пацієнтів, що лікуються інгібіторами АПФ, жовтяниці або помітного підвищення рівня печінкових ферментів, прийом інгібіторів АПФ слід припинити та забезпечити відповідний медичний нагляд (див. розділ «Особливості застосування – Гідрохлоротіазид - Захворювання печінки»).

Нейтропенія/агранулоцитоз

У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, повідомлялося про появу нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. Нейтропенія виникає рідко у пацієнтів з нормальною функцією нирок та відсутністю інших ускладнюючих факторів. Еналаприл слід з особливою обережністю призначати пацієнтам з колагенозом, при лікуванні імуносупресантами, алопуринолом, прокаїнамідом або при комбінації згаданих факторів, особливо у хворих з уже існуючим порушенням функції нирок. У деяких з таких пацієнтів спостерігалися серйозні інфекції, які в окремих випадках не реагують на застосування інтенсивної антибіотикотерапії. При призначенні еналаприлу згаданим хворим рекомендується періодично контролювати кількість лейкоцитів та поінформувати пацієнтів про необхідність повідомляти про будь-які ознаки інфекції.

Гіперкаліємія

В окремих пацієнтів, які лікувались інгібіторами АПФ, у тому числі еналаприлом, спостерігалося підвищення сироваткового рівня калію. До факторів розвитку гіперкаліємії належать ниркова недостатність, цукровий діабет, вік >70 років, гіпоальдостеронізм, інтеркурентні стани, зокрема зневоднення, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз і одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (таких як спіронолактон, еплеренон, триамтерен або амілорид), харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, а також застосування інших препаратів, асоційованих із підвищенням рівня калію в сироватці крові (наприклад, гепарин, ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол). Застосування добавок калію, калійзберігаючих діуретиків та замінників солі, які містять калій, зокрема пацієнтам з порушеннями функції нирок, може призводити до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Гіперкаліємія може стати причиною серйозної і навіть летальної аритмії. Якщо одночасне призначення еналаприлу і будь-якого з вищезгаданих препаратів є необхідним, ці препарати слід застосовувати з обережністю і часто контролювати рівень калію в сироватці крові (див. розділи «Особливості застосування - Еналаприл+гідрохлоротіазид - Гіперкаліємія» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хворі на цукровий діабет

Пацієнтам з цукровим діабетом, які приймають пероральні протидіабетичні препарати або інсулін та починають приймати інгібітор АПФ, слід рекомендувати ретельно перевіряти рівень цукру в крові, особливо протягом першого місяця комбінованої терапії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Підвищена чутливість/ангіоневротичний набряк

У пацієнтів, які застосовують інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, в тому числі еналаприл, повідомлялося про виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані, що може розвиватися у будь-який час у період лікування. У таких випадках слід негайно відмінити еналаприл+гідрохлоротіазид та встановити належний нагляд за станом пацієнта, щоб упевнитися у повному зникненні симптомів. Навіть тоді, коли відбувається набряк тільки язика без порушення дихання, пацієнти можуть потребувати тривалого нагляду, оскільки лікування антигістамінними препаратами та кортикостероїдами може виявитися недостатнім.

Дуже рідко повідомлялося про летальні випадки, спричинені ангіоневротичним набряком гортані або язика. Ризик розвитку обструкції дихальних шляхів підвищується у пацієнтів з набряком язика, голосової щілини або гортані, особливо у хворих, які мають хірургічні втручання на дихальних шляхах в анамнезі. У випадку ангіоневротичного набряку язика, голосової щілини або гортані, здатного спричиняти обструкцію дихальних шляхів, має бути негайно розпочата відповідна терапія, яка може передбачати підшкірне введення розчину епінефрину 1:1000 (0,3-0,5 мл) та/або заходи, спрямовані на забезпечення прохідності дихальних шляхів. 

Згідно з повідомленнями, у представників негроїдної раси частіше відзначалися випадки розвитку ангіоневротичного набряку порівняно з білими хворими, які отримували інгібітори АПФ. Проте в цілому вважається, що у представників негроїдної раси підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Ризик виникнення ангіоневротичного набряку на тлі терапії інгібіторами АПФ може бути вищим у пацієнтів з ангіоневротичним набряком в анамнезі, не пов’язаним із застосуванням інгібітора АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування інгібіторів mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус)

Пацієнти, які супутньо приймають інгібітори mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус), можуть мати підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика, з порушенням або без порушення функції дихання).

Анафілактоїдні реакції при проведенні гіпосенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих

У поодиноких випадках у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ під час проведення гіпосенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих, спостерігалися небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Розвиток таких реакцій можна попередити за допомогою тимчасової відміни терапії інгібітором АПФ перед кожною процедурою гіпосенсибілізації.

Анафілактоїдні реакції під час ЛПНЩ-аферезу

У поодиноких випадках у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ під час аферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) із застосуванням декстрану сульфату, спостерігалися небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Розвиток таких реакцій можна попередити за допомогою тимчасової відміни терапії інгібітором АПФ перед кожною процедурою аферезу.

Кашель

Повідомлялося про виникнення кашлю на тлі терапії інгібіторами АПФ. Як правило, такий кашель є непродуктивним, стійким і зникає після припинення лікування. Кашель, спричинений застосуванням інгібітора АПФ, слід враховувати при проведенні диференціальної діагностики кашлю.

Проведення хірургічних втручань/анестезія

Під час радикальних хірургічних втручань або анестезії препаратами, що спричиняють артеріальну гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину ІІ за рахунок компенсаторного вивільнення реніну. Артеріальна гіпотензія, що виникає завдяки цьому механізму, може бути скоригована шляхом збільшення об’єму циркулюючої крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). 

Вагітність

Не слід починати терапію інгібіторами АПФ під час вагітності. Крім випадків, коли продовження лікування інгібітором АПФ вважається за необхідне, пацієнтки, що планують завагітніти, повинні бути переведені на альтернативний гіпотензивний засіб з встановленим профілем безпеки для застосування під час вагітності. При підтвердженні вагітності терапію інгібіторами АПФ необхідно негайно припинити та, за потреби, розпочати лікування альтернативними засобами (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Етнічні особливості

Як і інші інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, еналаприл проявляє меншу ефективність щодо зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси, якщо порівнювати з представниками інших рас, що, можливо, пов’язане з більшою поширеністю низькоренінової форми артеріальної гіпертензії в осіб цієї раси. 

Гідрохлоротіазид

Порушення функції нирок

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для пацієнтів з порушенням функції нирок і неефективні при рівні кліренсу креатиніну 30 мл/хв і нижче (тобто помірній або вираженій нирковій недостатності) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування - Еналаприл+гідрохлоротіазид - Порушення функції нирок» та «Особливості застосування – Еналаприл - Порушення функції нирок»).

Захворювання печінки

Слід з обережністю застосовувати тіазидні препарати пацієнтам з печінковою недостатністю або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки навіть незначні зміни водно-електролітного балансу можуть сприяти розвитку печінкової коми (див. розділ «Особливості застосування – Еналаприл - Печінкова недостатність»).

Метаболічні та ендокринні ефекти

Препарати з групи тіазидів здатні порушувати толерантність до глюкози. У деяких випадках може бути потрібною корекція доз протидіабетичних препаратів, включаючи інсулін. На тлі терапії тіазидними діуретиками може маніфестувати латентний цукровий діабет.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів може асоціюватися з терапією тіазидними діуретиками; проте при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозі 12,5 мг повідомлялося про мінімальні ефекти або їх відсутність. Крім того, в клінічних дослідженнях з 6 мг гідрохлоротіазиду не було повідомлено про клінічно значущий вплив на глюкозу, холестерин, тригліцериди, натрій, магній або калій.

Терапія тіазидними діуретиками може спричиняти гіперурикемію та/або загострення подагри у деяких пацієнтів.

Крім того, еналаприл може збільшувати вміст сечової кислоти у сечі та таким чином послаблювати гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

У всіх пацієнтів, які отримують діуретики, слід регулярно, через певні проміжки часу, визначати рівень електролітів у крові.

Тіазиди (в тому числі гідрохлоротіазид) можуть спричиняти порушення водного або електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз). Ознаками, що можуть вказувати на порушення водно-електролітного балансу, є ксеростомія, спрага, слабкість, в’ялість, сонливість, збудженість, м’язові болі чи судоми, м’язова втома, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія та розлади з боку шлунково-кишкового тракту, такі як нудота або блювання.

Незважаючи на те, що на тлі застосування тіазидних діуретиків може розвиватись гіпокаліємія, одночасна терапія еналаприлом може зменшувати цей ефект. Найвищий ризик виникнення гіпокаліємії спостерігається у хворих на цироз печінки, пацієнтів з прискореним діурезом, недостатнім надходженням в організм електролітів та у хворих, які отримують супутню терапію кортикостероїдами або АКТГ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У пацієнтів з набряками у спекотну погоду може виникати гіпонатріємія. Дефіцит хлоридів зазвичай є незначним і не потребує лікування.

Тіазидні препарати можуть знижувати виведення кальцію з сечею та спричиняти короткочасне незначне підвищення рівня кальцію в сироватці крові у разі відсутності порушень метаболізму кальцію. Виражена гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Застосування препаратів групи тіазидів слід припинити перед проведенням дослідження функції паращитовидних залоз.

Встановлено, що тіазидні препарати здатні посилювати виведення магнію з сечею, що може призводити до розвитку гіпомагніємії.

Антидопінговий тест

Гідрохлоротіазид, що міститься в цьому лікарському засобі, може спричиняти позитивну реакцію при проведенні антидопінгового тесту.

Гіперчутливість

Під час прийому тіазидних препаратів можуть виникати реакції гіперчутливості незалежно від наявності в анамнезі алергії або бронхіальної астми. Повідомлялося про випадки загострення системного червоного вовчака або переходу в активну фазу.

Лактоза

Цей лікарський засіб містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Інгібітори АПФ

Інгібітори АПФ протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують вагітність (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування під час вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію.

Епідеміологічні висновки відносно ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності не є однозначними; однак не можна виключати невеликого підвищення ризику. Відомо, що застосування інгібіторів АПФ під час ІІ і ІІІ триместру вагітності може зумовити розвиток фетотоксичності (зниження функції нирок, олігогідрамніон, ретардацію окостеніння черепа) і неонатальну токсичність (ниркову недостатність, гіпотензію, гіперкаліємію).

Якщо застосування інгібіторів АПФ відбулося у ІІ триместрі вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження функції нирок ембріона та черепа ембріона.

Немовлят, матері яких приймали інгібітори АПФ, слід ретельно перевіряти на предмет артеріальної гіпотензії.

Гідрохлоротіазид
Існує обмежений досвід застосування гідрохлоротіазиду у період вагітності, особливо у              І триместрі. Досліджень на тваринах недостатньо.
Гідрохлоротіазид проникає крізь плаценту. При застосуванні у ІІ та ІІІ триместрах вагітності гідрохлоротіазид за рахунок своєї фармакологічної дії може порушити фетоплацентарний кровообіг і спричинити жовтяницю у плода або новонародженої дитини, електролітний дисбаланс і тромбоцитопенію.
Гідрохлоротіазид не можна застосовувати для лікування набряків, артеріальної гіпертензії чи прееклампсії у вагітних, оскільки замість сприятливого впливу на перебіг захворювання він підвищує ризик зменшення об’єму плазми та погіршує фетоплацентарний кровообіг.
Гідрохлоротіазид не слід застосовувати для лікування есенціальної артеріальної гіпертензії у вагітних.
Гідрохлоротіазид не можна застосовувати у період вагітності.
Період годування груддю
Еналаприл
Обмежені фармакокінетичні дані демонструють дуже низькі концентрації у грудному молоці. Хоча ці концентрації не мають клінічного значення, застосування еналаприлу/гідрохлоротіазиду у період годування груддю протипоказано, через гіпотетичний ризик серцево-судинних і ниркових ефектів і недостатність клінічного досвіду. При необхідності застосування препарату слід припинити годування груддю.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проникає у грудне молоко; його застосування у період годування груддю протипоказане. Якщо його використання вкрай необхідне, годування груддю необхідно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Слід брати до уваги можливість розвитку запаморочення та втоми при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. 

Спосіб застосування та дози.

Еналаприл Н-Тева застосовувати 1 раз на добу. Таблетку приймати незалежно від їди. Рекомендується проводити підбір доз обох активних інгредієнтів препарату. Лінія розлому призначена винятково для спрощення розламування таблетки з метою полегшення її проковтування і не забезпечує поділ на однакові дози.

Якщо це вважається за доцільне з огляду на клінічну практику, може бути розглянуте питання про переведення пацієнтів безпосередньо з монотерапії інгібітором АПФ на фіксовану комбінацію. Після заміни еналаприлу на комбінацію еналаприл/гідрохлоротіазид може виникнути симптоматична гіпотензія. Розвиток даного стану більш імовірний у пацієнтів з виснаженням запасу рідини і/або солі (наприклад після блювання, діареї та сечогінної терапії), у пацієнтів із серйозною серцевою недостатністю або нирковою гіпертензією. Початок лікування у цих пацієнтів повинен відбуватися під медичним наглядом.

Пацієнти з нормальною функцією нирок: звичайна доза – 1 таблетка 1 раз на добу.

Пацієнти з нирковою недостатністю:

-        кліренс креатиніну > 30 мл/хв: перед переведенням таких пацієнтів на фіксовану комбінацію, проводити підбір дози еналаприлу. При кліренсі креатиніну >30 і <80 мл/хв еналаприл/гідрохлоротіазид слід застосовувати лише після титрування окремих компонентів (див. розділ «Особливості застосування»). У цій групі хворих слід віддавати перевагу петльовим діуретикам, а не тіазидним. Необхідно застосовувати найнижчу можливу дозу еналаприлу малеату та гідрохлоротіазиду. У таких хворих після стабілізації стану на тлі застосовної терапії потрібно регулярно контролювати рівень калію та креатиніну, приміром, кожні два місяці;

-        кліренс креатиніну < 30 мл/хв (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями водно-електролітного балансу: початкова доза еналаприлу становить до 5 мг. Рекомендується проводити індивідуальний підбір доз еналаприлу та гідрохлоротіазиду.

Пацієнти літнього віку: встановлено, що препарат проявляє однакову ефективність у пацієнтів літнього віку та у молодших хворих на артеріальну гіпертензію. У разі наявності порушення функції нирок перед застосуванням фіксованої комбінації рекомендується провести підбір дози еналаприлу. Доза повинна відповідати функції нирок пацієнта літнього віку.

Діти.

Безпека та ефективність комбінації еналаприл/гідрохлоротіазид у дітей не встановлена, тому не рекомендується призначати Еналаприл Н-Тева цій віковій категорії.

Передозування.

Спеціальна інформація щодо лікування передозування препаратом Еналаприл Н-Тева відсутня. Лікування симптоматичне і підтримуюче. Необхідно припинити застосування препарату Еналаприл Н-Тева та забезпечити ретельний нагляд за станом пацієнта. До рекомендованих заходів належать стимуляція блювання, прийом активованого вугілля і проносних засобів, якщо таблетки були прийняті недавно, а також корекція дегідратації, електролітного дисбалансу та гіпотензії за встановленими процедурами.

Еналаприл

Основними ознаками передозування, відомими на цей час, є виражена артеріальна гіпотензія, що починається приблизно через 6 годин після прийому таблеток і супроводжується блокадою ренін-ангіотензинової системи та ступором. До симптомів, пов’язаних із передозуванням інгібіторами АПФ, можуть належати циркуляторний шок, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, прискорене серцебиття, брадикардія, запаморочення, тривожність та кашель. Після прийому еналаприлу в дозах 300 мг і 440 мг повідомлялося про рівні еналаприлу в сироватці крові, що у 100 та 200 разів відповідно перевищували нормальні рівні, відзначені на тлі терапевтичних доз.

Рекомендованим лікуванням передозування є внутрішньовенна інфузія фізіологічного розчину. Якщо виникає гіпотензія, пацієнту необхідно надати протишокове положення. Якщо це можливо, також може розглядатися інфузія ангіотензину II та/або внутрішньовенне введення катехоламінів. Якщо таблетки були прийняті недавно, необхідно вжити заходів, спрямованих на елімінацію еналаприлу (наприклад, блювання, промивання шлунка, введення адсорбентів та сульфату натрію). Еналаприлат може бути видалений із системного кровообігу шляхом гемодіалізу. При брадикардії, яка резистентна до лікування, показане застосування кардіостимулятора. Необхідно постійно стежити за показниками життєво важливих функцій, рівнем електролітів та креатиніну у сироватці крові.

Гідрохлоротіазид

Найбільш поширені ознаки та симптоми спостерігаються внаслідок виснаження електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) та дегідратації в результаті надмірного діурезу. Якщо також застосовувався дигіталіс, гіпокаліємія може підсилити серцеву аритмію.

Побічні реакції.

Включені побічні реакції, про які повідомлено при застосуванні комбінації еналаприлу та гідрохлоротіазиду або кожного з них окремо.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія (включаючи апластичну і гемолітичну анемію), нейтропенія, зниження рівня гемоглобіну і гематокриту, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія, панцитопенія, лімфаденопатія, аутоімунні захворювання.

З боку ендокринної системи: синдром порушення секреції антидіуретичного гормону.

З боку обміну речовин та харчування: гіпокаліємія, підвищення рівня холестеролу, підвищення рівня тригліцеридів, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпомагніємія, подагра*, підвищення рівня глюкози у крові, гіперкальціємія, глюкозурія, гіпохлоремія, гіпермагніурія. Внаслідок втрати електролітів та рідини може розвинутись метаболічний алкалоз.

Психічні розлади: депресія, сплутаність свідомості, безсоння, нервозність, зниження лібідо*, аномальні сновидіння, розлади сну.

З боку нервової системи: головний біль, непритомність, зміни смаку, сонливість, парестезія, вертиго, парез (унаслідок гіпокаліємії).

З боку органів зору: нечіткість зору, зменшення утворення слізної рідини.

З боку органів слуху: шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: запаморочення, порушення ритму, стенокардія, тахікардія, відчуття серцебиття, інфаркт міокарда або церебрально-васкулярний інсульт (можливо, внаслідок надмірного зниження тиску у пацієнтів з групи підвищеного ризику), артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, припливи, синдром Рейно, тромбоз та емболія.

З боку дихальної системи, грудної клітки та органів середостіння: кашель, задишка, ринорея, біль у горлі та захриплість голосу, бронхоспазм/астма, інфільтрати в легенях, дихальна недостатність (включаючи пневмоніт та набряк легень), риніт, алергічний альвеоліт/еозинофільна пневмонія.

З боку травної системи: нудота, діарея, біль у животі, кишкова непрохідність, панкреатит, блювання, диспепсія, запор, анорексія, подразнення слизової оболонки шлунка, сухість у роті, пептична виразка, метеоризм*, стоматит/афтозні виразки, глосит, ангіоневротичний набряк кишечнику, зміна смаку (минуща втрата смаку).

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: печінкова недостатність, некроз печінки (може бути летальним), гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), жовтяниця, холецистит (зокрема у пацієнтів з уже існуючою жовчнокам’яною хворобою).

З боку шкіри та підшкірних тканин: висипання (екзантема), гіперчутливість/ангіоневротичний набряк (повідомлялося про  ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані), підвищене потовиділення, свербіж, кропив’янка, алопеція, поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, пурпура, шкірний червоний вовчак, еритродермія, пухирчатка.

Повідомлялося про комплекс симптомів, який міг включати деякі або всі з таких симптомів: гарячка, серозит, васкуліт, міалгія/міозит, артралгія/артрит, позитивні результати тесту на антинуклеарні антитіла, підвищена ШОЕ, еозинофілія та лейкоцитоз. Можуть виникати висип, фоточутливість або інші дерматологічні прояви.

З боку скелетно-м’язового апарату, сполучної та кісткової тканин: м’язові судоми†, артралгія*.

З боку нирок та сечовидільної системи: порушення функції нирок, ниркова недостатність, протеїнурія, олігурія, інтерстиціальний нефрит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: імпотенція, гінекомастія.

Загальні розлади та розлади у місці введення препарату: астенія, біль у грудях, втомлюваність, нездужання, гарячка.

Лабораторні показники: гіперкаліємія, підвищення рівня сироваткового креатиніну, підвищення рівня сечовини в крові, гіпонатріємія, підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення концентрації сироваткового білірубіну.

* Ці небажані реакції стосуються лише гідрохлоротіазиду в дозах 12,5 мг і 25 мг

† Як правило, відноситься до доз гідрохлоротіазиду 12,5 мг і 25 мг, тоді як при дозі 6 мг зустрічається рідко

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 2 або по 3, або по 5, або по 6, або по 10 блістерів у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. АТ Фармацевтичний завод ТЕВА.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.                          

Дільниця 1; H-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.