ДАПОРИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДАПОРИН

(DAPORIN)

Склад:

діюча речовина: дапоксетин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить дапоксетину (у формі дапоксетину гідрохлориду) 30 мг або 60 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; кремнію діоксид колоїдний водний; магнію стеарат;

плівкове покриття Opadry® grey II 32K275005 [гіпромелоза; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); гліцерол триацетат; заліза оксид чорний (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172); заліза оксид жовтий (Е 172)].

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 30 мг: круглі, опуклі з одного боку та плоскі з іншого боку таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-сірого кольору, з гравіруванням «30» у трикутнику на опуклому боці.

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 60 мг: круглі, опуклі з одного боку та плоскі з іншого боку таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-сірого кольору, з гравіруванням «60» у трикутнику на опуклому боці.

Фармакотерапевтична група.

Інші урологічні засоби. Код АТХ G04B X14.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Дапоксетин є сильнодіючим селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Еякуляція у людини регулюється, в першу чергу, симпатичною нервовою системою. Еякуляцію запускає спінальний рефлекторний центр за участю стовбура мозку, на який виявляє первинний вплив ряд ядер мозку (медіальні преоптичні і паравентрикулярні ядра).

Механізм дії дапоксетину при передчасній еякуляції, імовірно, пов’язаний з інгібуванням зворотного захоплення серотоніну нейронами і подальшим посиленням впливу нейромедіаторів на пре-і постсинаптичні рецептори.

Клінічна ефективність і безпека.

Ефективність дапоксетину при лікуванні передчасної еякуляції була встановлена при проведенні п’яти подвійно сліпих клінічних досліджень з контролем плацебо, в рамках яких був рандомізований загалом 6081 пацієнт. Вік пацієнтів був від 18 років. За 6 місяців до включення цих осіб у дослідження у них в більшості статевих актів була передчасна еякуляція. Передчасна еякуляція (ПЕ) визначалася відповідно до діагностичних критеріїв DSM-IV (Настанови з діагностики і статистики психічних розладів): короткий час настання еякуляції (латентний час інтравагінальної еякуляції [IELT; час від вагінальної пенетрації до моменту інтравагінальної еякуляції] становить менше ніж дві хвилини, що вимірювалося з використанням секундоміра в чотирьох дослідженнях), слабкий контроль над еякуляцією, а також обумовлені цим станом значний стрес або складності в міжособистісних стосунках.

Особи з іншими видами статевої дисфункції, включаючи еректильну дисфункцію, а також особи, які застосовують інші лікарські засоби для лікування ПЕ, були виключені з усіх досліджень.

Результати всіх рандомізованих досліджень порівнянні. Ефективність спостерігалася після 12 тижнів лікування. Одне дослідження включало пацієнтів як з країн ЄС, так і з інших країн, тривалість їхнього лікування дорівнювала 24 тижням. У дослідженні 1162 пацієнти були рандомізовані: 385 приймали плацебо, 388 пацієнтів приймали дапоксетин у дозі 30 мг у разі потреби, 389 пацієнтів приймали дапоксетин у дозі 60 мг у разі потреби. Середнє значення і середній IELT (Intravaginal Ejaculatory Latency Time — інтравагінальний латентний час еякуляції) в кінці дослідження представлені в таблиці 1, а загальний розподіл пацієнтів, які досягли принаймні певного рівня середнього показника IELT в кінці дослідження представлені в таблиці 2. Інші дослідження та сукупний аналіз даних на 12-му тижні дали схожі результати.

Таблиця 1. Середнє значення та медіана показника IELT в кінці дослідження, обчислені методом найменших квадратів*

* Фонове (вихідне) значення, перенесене на пацієнтів, стосовно яких немає початкових даних.

** Різниця була статистично значущою (значення р <= 0,001).

Таблиця 2. Пацієнти, які досягли принаймні характерного рівня середнього IELT в кінці дослідження *

* Вихідне значення, перенесене на пацієнтів з відсутністю вихідних даних.

Величина подовження IELT була пов’язана з вихідним IELT і була непостійною в окремих пацієнтів: клінічна значимість ефективності лікування дапоксетином була продемонстрована у наведених показниках ефективності та аналізі даних пацієнтів з терапевтичним ефектом.

Пацієнт з терапевтичним ефектом визначався як той, що мав принаймні 2 категорію збільшення в контролі еякуляції плюс принаймні 1 категорію зменшення розладів еякуляції. Статистично більшість пацієнтів мали терапевтичний ефект у кожній з груп із застосуванням дапоксетину в порівнянні з плацебо-групою в кінці дослідження: тиждень 12 або 24. Спостерігався більш високий відсоток пацієнтів з терапевтичним ефектом у групі прийому дапоксетину у дозі 30 мг (11,1 % — 95 % ДІ [7,24; 14,87]) і дапоксетину у дозі 60 мг (16,4 % — 95 % ДІ [13,01; 19,75]), порівняно з групою плацебо на 12 тижні (узагальнений аналіз).

Клінічне значення  ефекту від лікування дапоксетином представлено на прикладі групи для вимірювання результату загального клінічного враження пацієнта, в якій пацієнтів попросили порівняти їх передчасну еякуляцію з самого початку дослідження, з градацією відповідей: від «набагато краще» до «набагато гірше». У кінці дослідження (тиждень 24) 28,4 % пацієнтів групи прийому дапоксетину 30 мг і 35,5 % пацієнтів групи прийому дапоксетину 60 мг повідомили, що їхній стан став кращим чи набагато кращим у порівнянні з 14 % в групі плацебо. Також 53,4 % і 65,6 % пацієнтів, які приймали дапоксетин у дозі 30 мг і 60 мг відповідно, повідомили, що їхній стан був принаймні дещо кращим в порівнянні з 28,8 % в групі плацебо.

Фармакокінетика

Абсорбція.

Дапоксетин швидко всмоктується і досягає максимальної концентрації в плазмі крові (Cmax) приблизно через 1–2 години після прийому таблетки. Абсолютна біодоступність становить 42 % (діапазон 15–76 %), а в діапазоні від 30 мг до 60 мг Cmax і площа під кривою (AUC) підвищувалися пропорційно дозі. Після багаторазового прийому значення AUC дапоксетину і активного метаболіту десметилдапоксетину збільшились приблизно на 50 % порівняно зі значеннями AUC після прийому дапоксетину в одноразовій дозі. Прийом жирної їжі незначно знижував Cmax (на 10 %) і незначно підвищував AUC дапоксетину (на 12 %), а також злегка подовжував час досягнення максимальної концентрації (Tmax) дапоксетину. Ці зміни не були клінічно значущими. Дапоксетин можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл.

Більше 99 % дапоксетину in vitro зв’язується з білками плазми крові. Активний метаболіт десметилдапоксетин зв’язується з білками на 98,5 %. Середній об’єм розподілу дапоксетину в рівноважному стані становить 162 л.

Метаболізм.

За даними досліджень in vitro дапоксетин метаболізується численними ферментними системами в печінці та нирках, в першу чергу CYP2D6, CYP3A4 та флавінзалежною монооксигеназою (FMO1). Після перорального прийому 14C-дапоксетину останній активно метаболізувався з залученням, насамперед, таких шляхів біотрансформації: N-окислення, N-деметилювання, гідроксилювання нафтилу, глюкуронізації і сульфатування. Є свідчення про наявність пресистемного ефекту першого проходження після перорального прийому.

Основними компонентами, які циркулюють в плазмі крові, були інтактний дапоксетин та дапоксетин-N-оксид. Дані досліджень зв’язування та транспорту, проведені in vitro, показали, що N-оксид дапоксетину є неактивним. Додаткові метаболіти, включаючи десметилдапоксетин і дидесметилдапоксетин, становили менше 3 % від загальної кількості речовин в плазмі крові. Дані досліджень зв’язування, проведені in vitro, показали, що десметилдапоксетин і дапоксетин мають однакову ефективність, а активність дидесметилдапоксетину становить приблизно 50 % активності дапоксетину. Концентрація вільного десметилдапоксетину (AUC і Cmax) становить відповідно 50 % і 23 % концентрації вільного дапоксетину.

Виведення.

Метаболіти дапоксетину виводяться, перш за все, з сечею як кон’югати. Активну речовину в незміненому стані в сечі не виявляли. Після перорального прийому початковий період напіввиведення (t1/2) дапоксетину становив приблизно 1,5 години, рівень у плазмі крові становив менше 5 % Cmax через 24 години після прийому, а кінцевий t1/2 склав приблизно 19 годин, як і кінцевий t1/2 десметилдапоксетину.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.

Метаболіт десметилдапоксетину сприяє фармакологічному ефекту дапоксетину, зокрема коли вплив десметилдапоксетину збільшується. Нижче представлено збільшення показників активної фракції в деяких групах пацієнтів. Це підсумок вільного впливу дапоксетину і десметилдапоксетину. Десметилдапоксетин має таку ж силу дії, як і дапоксетин. Попередній розрахунок передбачає рівномірний розподіл десметилдапоксетину в центральній нервовій системі (ЦНС).

Пацієнти різних рас.

Аналіз клінічної фармакології однократної дози 60 мг дапоксетину не показав статистично значущих відмінностей у пацієнтів різних рас.

Аналіз дослідження клінічної фармакології після однократного прийому дапоксетину в дозі 60 мг статистично значущої різниці між представниками латиноамериканців, а також європеоїдної, негроїдної та монголоїдної рас не виявив. Клінічні дослідження, які були проведенні для порівняння фармакокінетики дапоксетину у японців та європейців, виявили, що у японців має місце більш високий рівень дапоксетину у плазмі крові (на 10–20 %) (AUC та Cmax) завдяки більш низькій масі тіла. Значущого клінічного ефекту, якщо концентрація трохи вища, не очікується.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Аналіз фармакології досліджень однократної дози 60 мг дапоксетину не показав істотних відмінностей у фармакокінетичних параметрах (Cmax, AUCinf, Tmax) здорових літніх чоловіків і здорових молодих чоловіків. Ефективність та безпека не були встановлені для пацієнтів цієї групи. 

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Клінічне фармакологічне дослідження застосування однократної дози 60 мг дапоксетину було проведено за участю пацієнтів з легким (кліренс креатиніну від 50 до 80 мл/хв), середнім (кліренс креатиніну від 30 до <50 мл/хв) і тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) та пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв). Не спостерігалося тенденції до збільшення AUC дапоксетину зі зменшенням ниркової функції. AUC у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю була приблизно в 2 рази більша, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, хоча дані щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю обмежені. Фармакокінетика дапоксетину не була оцінена у пацієнтів, які потребують гемодіалізу.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки вільне значення Cmax дапоксетину зменшується на 28 %, а вільне значення AUC є незмінним. Вільне значення Cmax і AUC активної фракції (сума  вільного впливу дапоксетину та десметилдапоксетину) було знижено на 30 % і 5 % відповідно. У пацієнтів з помірними порушеннями печінки вільне значення Cmax дапоксетину практично не змінюється (зниження на 3 %) і  вільне AUC збільшується на 66 %. Вільний Cmax і AUC активної фракції дапоксетину та десметилдапоксетину були практично незмінними і в два рази збільшені відповідно.

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю вільне значення Cmax дапоксетину було знижено на 42 %, але вільне значення AUC було збільшено приблизно на 223 %. Cmax і AUC активної фракції мали подібні зміни.

Поліморфізм CYP2D6.

Клінічне фармакологічне дослідження застосування однократної дози 60 мг дапоксетину показало, що концентрація в плазмі крові в повільних метаболізаторів CYP2D6 була вищою, ніж у швидких метаболізаторів CYP2D6 (приблизно на 31 % вище для Cmax, на 36 % вище для  AUCinf дапоксетину, на 98 % вище для Cmax та на 161 % вище для AUCinf десметилдапокситину). Активна фракція дапоксетину може бути збільшена приблизно на 46 % щодо Cmax і приблизно на 90 % щодо AUC. Це збільшення може призвести до більш високої захворюваності та серйозних дозозалежних побічних ефектів, таких як залежність від дози. Безпека застосування дапоксетину у повільних метаболізаторів CYP2D6 викликає особливу занепокоєність при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, які можуть пригнічувати метаболізм дапоксетину, такими як помірні та сильні інгібітори CYP3A4.

Клінічні характеристики

Показання

Для лікування передчасної еякуляції (ПЕ) у дорослих чоловіків віком від 18 до 64 років, які відповідають таким критеріям:

·латентний час інтравагінальної еякуляції (IELT) становить менше ніж 2 хвилини;

·персистувальна або повторна еякуляція після мінімальної сексуальної стимуляції перед, під час або незабаром після статевого проникнення, яка настає раніше бажаного для пацієнта моменту;

·виражений стрес або труднощі, що виникали у міжособистісних взаєминах як наслідок ПЕ;

·недостатній контроль за настанням еякуляції;

·передчасна еякуляція в більшості спроб здійснення статевого акту за останні 6 місяців.

Лікарський засіб слід застосовувати у разі потреби тільки як лікування перед передбачуваним статевим актом. Лікарський засіб не можна застосовувати для затримки еякуляції чоловікам, яким не був поставлений діагноз ПЕ.

Протипоказання

·Підвищена чутливість до діючої речовини та/або до інших компонентів лікарського засобу.

·Серцева недостатність [II–IV класи за NYHA (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація)].

·Порушення провідності серця, такі як атріовентрикулярна блокада або синдром слабкості синусового вузла.

·Виражена ішемічна хвороба серця.

·Виражена вада клапанів серця.

·Порушення функції печінки середнього або тяжкого ступеня.

·Наявність в анамнезі непритомності.

·Наявність в анамнезі манії або тяжкої депресії.

·Одночасний прийом інгібіторів моноаміноксидази (МАО) та протягом 14 діб після їх відміни. Застосування лікарського засобу слід припинити щонайменше за 7 діб до початку терапії інгібіторами МАО.

·Одночасний прийом тіоридазину та протягом 14 діб після його відміни. Застосування лікарського засобу слід припинити щонайменше за 7 діб до початку лікування тіоридазином.

·Одночасний прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну [СІЗЗС, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну (СІЗЗСН), трициклічних антидепресантів (ТЦА)] або інших лікарських засобів/ препаратів рослинного походження з серотонінергічною дією [таких як L-триптофан, триптани, трамадол, лінезолід, літій, звіробій звичайний (Hypericum perforatum)] та протягом 14 діб після їх відміни. Застосування лікарського засобу слід припинити щонайменше за 7 діб до початку лікування вказаними лікарськими засобами/ препаратами рослинного походження з серотонінергічною дією.

·Одночасний прийом сильнодіючих інгібіторів CYP3А4, таких як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, нефазодон, нелфінавір, атазанавір тощо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії

Інгібітори МАО: при одночасному застосуванні СІЗЗС з інгібіторами МАО повідомлялося про виникнення серйозних реакцій, іноді з летальним наслідком, які включали гіпертермію, ригідність, міоклонію, розлади вегетативної нервової системи з виникненням швидких змін життєво важливих функцій, а також змін психічного статусу, включаючи виражене збудження, що переходить у делірій і кому. Такі реакції також спостерігалися у пацієнтів, які недавно закінчили прийом СІЗЗС і почали прийом інгібіторів МАО. Були окремі випадки із симптоматикою, що нагадує злоякісний нейролептичний синдром. Дані щодо комбінованого застосування СІЗЗС та інгібіторів МАО, отримані в дослідженнях на тваринах, дають змогу припустити, що ці лікарські засоби можуть діяти синергічно, підвищуючи артеріальний тиск і викликаючи збудження. Лікарський засіб не слід застосовувати одночасно з інгібіторами МАО або протягом 14 діб після їх відміни. Інгібітори МАО не слід приймати протягом 7 діб після закінчення прийому дапоксетину.

Тіоридазин: застосування тіоридазину спричинює подовження інтервалу QTк, що пов’язано з виникненням виражених шлуночкових аритмій. Дапоксетин інгібує ізофермент CYP2D6 та, імовірно, інгібує метаболізм тіоридазину. Очікується, що підвищений рівень тіоридазину, який виникає у результаті цього, призведе до більш вираженого подовження інтервалу QTк. Лікарський засіб не слід застосовувати одночасно з тіоридазином або протягом 14 діб після його відміни. Тіоридазин не слід приймати протягом 7 діб після закінчення прийому дапоксетину.

Лікарські засоби/ препарати рослинного походження із серотонінергічним впливом: як і у випадку із СІЗЗС, одночасне застосування з лікарськими засобами/ препаратами рослинного походження із серотонінергічним механізмом дії [включаючи інгібітори МАО, L-триптофан, триптани, трамадол, лінезолід, СІЗЗС, СІЗЗСН, літій та препарати на основі звіробою (Hypericum perforatum)] може призвести до підвищення частоти серотонінових ефектів. Лікарський засіб не слід застосовувати у поєднанні з іншими СІЗЗС, з інгібіторами МАО або з іншими лікарськими засобами/ препаратами рослинного походження із серотонінергічним механізмом дії або протягом 14 діб після їх відміни. Подібним чином, ці лікарські засоби/ препарати рослинного походження із серотонінергічним впливом не слід приймати протягом 7 діб після закінчення прийому дапоксетину.

Лікарські засоби, що діють на ЦНС (такі як протиепілептичні засоби, антидепресанти, антипсихотичні засоби, анксіолітики, снодійні препарати з седативною дією): застосування дапоксетину одночасно із засобами, що діють на ЦНС, у пацієнтів з ПЕ не вивчалось. Одночасне застосування дапоксетину з такими засобами потребує обережності.

Фармакокінетичні взаємодії.

Дослідження in vitro тканин печінки і нирок людини, а також мікросом кишечнику встановили, що дапоксетин метаболізується, в першу чергу, CYP2D6, CYP3A4 і флавінмонооксигеназою 1 (FMO1). Отже, інгібітори даних ферментів можуть знизити кліренс дапоксетину.

Лікарські засоби, відомі як сильнодіючі інгібітори CYP3A4: прийом кетоконазолу (у дозі 200 мг 2 рази на добу протягом 7 діб) підвищує Cmax і AUCinf дапоксетину (одноразова доза 60 мг) на 35 і 99 % відповідно. Що стосується розподілу як вільного дапоксетину, так і десметилдапоксетину, Cmax активної фракції може збільшитися приблизно на 25 %, а AUC активної фракції може збільшитися вдвічі при прийомі сильнодіючих інгібіторів CYP3A4.

Підвищення Cmax і AUC активної фракції може значно збільшуватися у пацієнтів з недостатністю функціонального ферменту CYP2D6, зокрема у слабких метаболізаторів CYP2D6 або при одночасному застосуванні із сильнодіючими інгібіторами CYP2D6.

Одночасне застосування лікарського засобу та сильнодіючих інгібіторів CYP3А4, таких як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, нефазодон, нелфінавір і атазанавір, протипоказано.

Лікарські засоби, відомі як інгібітори CYP3A4 середньої дії: одночасне застосування дапоксетину та інгібіторів CYP3А4 середньої дії (таких як еритроміцин, кларитроміцин, флуконазол, ампренавір, фосампренавір, апрепітант, верапаміл, дилтіазем) також може призвести до вираженого збільшення експозиції дапоксетину і десметилдапоксетину, особливо у слабких метаболізаторів CYP2D6. У разі одночасного застосування з такими засобами максимальна доза дапоксетину не повинна перевищувати 30 мг. Це стосується всіх пацієнтів, крім тих, які за результатами гено- або фенотипування були віднесені до групи активних метаболізаторов CYP2D6. Пацієнтам, які належать до групи активних метаболізаторів CYP2D6, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні лікарського засобу в дозі 60 мг та інгібіторів CYP3A4 середньої дії.

Лікарські засоби, відомі як сильнодіючі інгібітори CYP2D6: Cmax і AUCinf дапоксетину (одноразова доза 60 мг) зростають відповідно на 50 і 88 % при одночасному прийомі з флуоксетином (у дозі 60 мг/добу протягом 7 діб). Що стосується розподілу як вільного дапоксетину, так і десметилдапоксетину, Cmax активної фракції може підвищитися приблизно на 50 %, а AUC активної фракції може підвищитися вдвічі при сумісному прийомі сильнодіючих інгібіторів CYP2D6. Таке підвищення Cmax і AUC активної фракції аналогічне очікуваному у слабких метаболізаторів CYP2D6 і може спричинити підвищення частоти і тяжкості побічних реакцій, що залежать від дози.

Інгібітори фосфодіестерази-5 (ФДЕ-5): при одночасному застосуванні з дапоксетином можливий розвиток ортостатичної гіпотензії. Ефективність та безпека для пацієнтів з ПЕ і еректильною дисфункцією, які одночасно приймають дапоксетин та інгібітори ФДЕ-5, не встановлені. Одночасне застосування цих засобів не рекомендується. Також була проведена оцінка фармакокінетики дапоксетину (60 мг) у комбінації з тадалафілом (20 мг) і силденафілом (100 мг) у перехресному дослідженні. Тадалафіл не впливав на фармакокінетику дапоксетину. Силденафіл спричиняв легкі зміни фармакокінетики дапоксетину (підвищення AUCinf на 22 % і підвищення Cmax на 4 %), які, iмовірно, не є клінічно значущими.

Тамсулозин: одночасне застосування дапоксетину в одноразовій дозі або в багаторазових дозах 30 або 60 мг пацієнтами, які приймали тамсулозин у добовій дозі (0,4 мг), не викликає змін фармакокінетики останнього. Одночасний прийом дапоксетину і тамсулозину не викликає змін ортостатичного профілю та змін ортостатичних ефектів у порівнянні з прийомом тамсулозину у комбінації з дапоксетином у дозі 30 або 60 мг і прийомом тільки тамсулозину. Проте одночасне застосування лікарського засобу з антагоністами альфа-адренергічних рецепторів потребує обережності у зв’язку з можливим зниженням ортостатичної толерантності.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2D6: застосування дапоксетину в багаторазових дозах (60 мг/добу протягом 6 діб) з подальшим одноразовим прийомом 50 мг дезипраміну призвело до підвищення середньої Cmax і AUCinf дезипраміну відповідно на 11 і 19 % порівняно з прийомом одного лише дезипраміну. Дапоксетин може викликати подібне підвищення концентрації в плазмі інших засобів, що метаболізуються CYP2D6. Ймовірно, це не має клінічного значення.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A4: багаторазовий прийом дапоксетину (60 мг/добу протягом 6 діб) призвів до зменшення AUCinf мідазоламу (одноразова доза 8 мг) приблизно на 20 % (діапазон від 60 до +18 %). Ймовірно, для більшості пацієнтів цей ефект щодо мідазоламу не має клінічного значення. Підвищення активності CYP3A може мати клінічне значення у деяких пацієнтів, які одночасно приймають лікарський засіб, що метаболізується переважно CYP3A і має вузький діапазон терапевтичної дії.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2С19: застосування дапоксетину в багаторазових дозах (60 мг/добу протягом 6 діб) не призвело до інгібування метаболізму при одноразовому прийомі 40 мг омепразолу. Ймовірно, дапоксетин не впливає на фармакокінетику інших субстратів CYP2C19.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2С9: застосування дапоксетину в багаторазових дозах (60 мг/добу протягом 6 діб) не впливало на фармакокінетику або фармакодинаміку глібуриду (одноразова доза 5 мг). Ймовірно, дапоксетин не впливає на фармакокінетику інших субстратів CYP2C9.

Варфарин та інші засоби, що впливають на згортання крові та/або функцію тромбоцитів: даних щодо оцінки ефекту регулярного прийому варфарину та дапоксетину немає. При дослідженні фармакокінетики дапоксетин (у дозі 60 мг/добу протягом 6 діб) не впливав на фармакокінетику або фармакодинаміку варфарину (протромбіновий час або міжнародне нормалізоване відношення) (одноразова доза 25 мг). Проте повідомлялося про кровотечі у зв’язку з прийомом СІЗЗС. У разі одночасного постійного застосування цих засобів рекомендується дотримуватися обережності.

Етанол: одночасний прийом етанолу (одноразова доза 0,5 г/кг) не впливав на фармакокінетику дапоксетину (одноразова доза 60 мг). Однак одночасне застосування дапоксетину з етанолом підсилює сонливість і значно послаблює пильність. Фармакодинамічні вимірювання порушень когнітивної функції (тест на швидкість цифрової уваги, тест заміни цифрових символів) виявили також наявність адитивного ефекту. Одночасний прийом алкоголю і дапоксетину збільшує ймовірність розвитку або тяжкість побічних реакцій, таких як запаморочення, сонливість, уповільнення швидкості рефлексів або порушення здатності правильно оцінювати ситуацію, а також може збільшити ймовірність розвитку такої нейрокардіогенної побічної реакції, як непритомність, підвищуючи таким чином ризик отримання випадкової травми. Під час застосування лікарського засобу не рекомендується вживати алкоголь.

Особливості застосування

Загальні рекомендації.

Лікарський засіб слід застосовувати лише чоловікам з ПЕ (див. розділ «Показання»). Лікарський засіб не призначений для застосування чоловікам, яким не був поставлений діагноз ПЕ. Не була встановлена безпека застосування і немає даних про вплив на затримку еякуляції у чоловіків, які не мають передчасної еякуляції.

Застосування при інших формах сексуальних розладів.

До початку лікування пацієнти з іншими формами сексуальних розладів, включаючи еректильну дисфункцію, повинні бути ретельно обстежені лікарями. Лікарський засіб не слід застосовувати чоловікам з еректильною дисфункцією (ЕД), які приймають інгібітори ФДЕ-5.

Ризик розвитку ортостатичної гіпотензії (гіпотонії).

У клінічних випробуваннях повідомляється про ортостатичну гіпотензію. Перед початком застосування лікарського засобу необхідний ретельний медичний огляд, у тому числі вивчення анамнезу щодо ортостатичних реакцій. Слід провести ортостатичний тест до початку лікування (артеріальний тиск і частота пульсу — у положенні лежачи, на спині і стоячи). У разі наявності ортостатичних реакцій в анамнезі або у разі підозрюваної ортостатичної реакції слід уникати застосування лікарського засобу.

Необхідно проінформувати пацієнта заздалегідь, що при наявності продромальних симптомів, таких як запаморочення невдовзі після того, як пацієнт піднявся, слід негайно лягти так, щоб голова знаходилася нижче, ніж інші частини тіла, або сісти так, щоб голова була між колінами, поки симптоми не пройдуть. Пацієнту не слід швидко підійматися після тривалого лежання або сидіння.

Ризик самогубств/суїцидальних думок.

Антидепресанти, включаючи СІЗЗС, у порівнянні з плацебо підвищують ризик, виникнення суїцидальних думок і суїцидальної поведінки у короткострокових дослідженнях у дітей та підлітків з великими депресивними та іншими психічними розладами. Короткострокові дослідження не свідчать про збільшення ризику схильності до самогубства у разі застосування антидепресантів порівняно з плацебо у дорослих віком від 24 років. У клінічних випробуваннях застосування дапоксетину для лікування передчасної еякуляції не було чітких свідчень про виникнення схильності до самогубства під час лікування в оцінці можливих побічних реакцій, оцінених відповідно до Колумбійської класифікації оцінки самогубства (С-CASA), шкали Монтгомері-Асберга оцінки депресії або шкали оцінки депресії Бека - II.

Ризик розвитку непритомності (синкопе).

Пацієнтів слід попередити, щоб вони уникали ситуацій, які можуть призвести до виникнення травм, у тому числі керування автотранспортом або експлуатації небезпечних механізмів, оскільки може виникнути непритомність або продромальні симптоми, такі як запаморочення або переднепритомний стан.

Повідомлялося про можливе виникнення продромальних симптомів, таких як нудота, запаморочення/переднепритомний стан і потовиділення, які частіше спостерігаються у пацієнтів, які приймали дапоксетин, порівняно з плацебо.

За даними клінічних досліджень дапоксетину випадки непритомності характеризуються втратою свідомості при брадикардії або припиненні активності синусового вузла. Такі випадки спостерігаються у пацієнтів, що пройшли холтерівський моніторинг ЕКГ, та вважаються вазовагальними в етіології, але більшість випадків відбулися протягом перших 3 годин після прийому першої дози лікарського засобу або пов’язані з процедурами дослідження в умовах клініки (наприклад, взяття крові на аналіз та ортостатичні процедури, вимірювання артеріального тиску). Можливі продромальні симптоми, такі як нудота, запаморочення, переднепритомний стан, відчуття серцебиття, слабкість, сплутаність свідомості та підвищене потовиділення, які зазвичай з’являлися протягом перших 3 годин після введення дози, часто їм передувала непритомність.

Пацієнтів слід проінформувати про ймовірність непритомності в будь-який час з або без продромальних симптомів під час лікування лікарським засобом. Також пацієнтам слід повідомити про важливість підтримки адекватної гідратації і про те, як розпізнати продромальні ознаки та симптоми, щоб зменшити ймовірність отримання серйозних травм, пов’язаних із падінням у зв’язку із втратою свідомості.

Якщо пацієнт відчуває продромальні симптоми, то він повинен негайно лягти так, щоб голова знаходилася нижче, ніж інші частини його тіла або сісти так, щоб голова знаходилася між колінами, поки симптоми не пройдуть.

Застосування пацієнтам із серцево-судинними факторами ризику.

При застосуванні лікарського засобу ризик несприятливих серцево-судинних наслідків від непритомності (серцева непритомність і непритомність з інших причин) збільшується у пацієнтів з основними структурними серцево-судинними захворюваннями (такими як утруднення відтоку, клапанні вади серця, каротидний стеноз та ішемічна хвороба серця). Недостатньо даних для визначення, чи поширюється це підвищення ризику вазовагальної непритомності на пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.

Одночасне застосування з рекреаційними засобами

Одночасне застосування дапоксетину з рекреаційними засобами, що мають серотонінергічну активність, такими як кетамін, метилендіоксиметамфетамін (МДМА) і діетиламід лізергінової кислоти (ЛСД), може призвести до потенційно серйозних реакцій. Ці реакції включають аритмію, гіпертермію і серотоніновий синдром. Одночасне застосування з рекреаційними засобами, що мають седативні властивості, такими як наркотики та бензодіазепіни, може збільшити сонливість і запаморочення. Одночасне застосування дапоксетину з цими засобами не рекомендується.

Одночасне застосування з алкоголем.

Одночасний прийом дапоксетину з алкоголем може посилити пов’язані з вживанням алкоголю нейрокогнітивні ефекти, а також може призвести до посилення такої нейрокардіогенної побічної реакції, як непритомність, підвищуючи таким чином ризик отримання випадкової травми. Пацієнтам не рекомендується вживати алкоголь під час застосування лікарського засобу.

Одночасне застосування із засобами, що мають вазодилатаційні властивості.

Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби з вазодилатаційними властивостями (наприклад антагоністи альфа-адренергічних рецепторів і нітрати), у зв’язку з можливою зниженою ортостатичною толерантністю.

Застосування пацієнтам з маніакальним синдромом.

Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з маніакальним синдромом/ гіпоманією або біполярним афективним розладом в анамнезі. Слід припинити його застосування, якщо проявляються симптоми цих розладів.

Ризик розвитку епілептичного нападу.

У зв’язку з властивостями СІЗЗС знижувати судомний поріг застосування лікарського засобу слід припинити у разі розвитку епілептичного нападу. Пацієнтам із нестабільною епілепсією потрібно уникати застосування лікарського засобу. Під час лікування слід здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів із контрольованою епілепсією.

Ризик розвитку депресії та/або психічних розладів.

При наявності у пацієнта ознак і симптомів депресії слід провести обстеження до початку застосування лікарського засобу для виключення наявності недіагностованого депресивного розладу.

Одночасне застосування лікарського засобу з антидепресантами, у тому числі СІЗЗС та СІЗЗСН, протипоказано. Не рекомендується припинення лікування постійної депресії або тривоги з метою ініціювання прийому лікарського засобу для лікування ПЕ. Лікарський засіб не рекомендований для лікування психічних розладів, його не слід застосовувати чоловікам з такими розладами, як шизофренія, або тим, хто страждає іпохондрією, оскільки погіршення симптомів, пов’язаних з депресією, не може бути виключено. Це може бути результатом основного психічного розладу або наслідком терапії лікарським засобом. Слід заохочувати пацієнтів повідомляти про будь-які тривожні думки чи почуття у будь-який період лікування. Якщо ознаки і симптоми депресії виникають під час лікування, застосування лікарського засобу слід припинити.

Ризик розвитку кровотеч.

При застосуванні СІЗЗС зафіксовано порушення гемостазу. Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що впливають на функцію тромбоцитів (такі як атипові нейролептики та фенотіазини, ацетилсаліцилова кислота, нестероїдні протизапальні засоби, антитромбоцитарні засоби), або антикоагулянти (наприклад, варфарин), а також у разі наявності в анамнезі кровотечі або розладів коагуляції.

Застосування пацієнтам із порушеннями функції нирок

Лікарський засіб не рекомендується для застосування пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, слід з обережністю застосовувати пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції нирок.

Ризик розвитку синдрому відміни.

Раптове припинення постійного прийому СІЗЗС для лікування хронічних депресивних розладів призводить до таких симптомів: дисфоричний розлад, дратівливість, збудження, запаморочення, порушення чутливості (наприклад, парестезія, така як чутливість до удару електричним струмом), тривога, сплутаність свідомості, головний біль, млявість, емоційна лабільність, безсоння і гіпоманія.

Результати дослідження безпеки показали більш високу частоту симптомів відміни у вигляді безсоння і запаморочення від легкого до помірного ступеня після відміни дапоксетину після 62 днів застосування або його застосування у дозі 60 мг.

Застосування пацієнтам із захворюваннями органів зору.

Застосування дапоксетину було пов’язано з побічними реакціями з боку органів зору, такими як мідріаз та біль в очах. Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам із підвищеним внутрішньоочним тиском або з ризиком виникнення закритокутової глаукоми.

Застосування пацієнтам з непереносимістю лактози.

Лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Лікарський засіб не призначений для застосування жінкам.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дапоксетин має незначний або помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Повідомлялося про виникнення запаморочення, порушення уваги, непритомності, розмитості зору і сонливості. Пацієнта слід попередити про необхідність уникнення травмонебезпечних ситуацій, включаючи керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб призначений для перорального застосування. Щоб уникнути гіркого смаку, таблетки слід ковтати не розламуючи, запиваючи достатньою кількістю води. Лікарський засіб можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Дорослі.

Лікарський засіб не призначений для постійного щоденного застосування. Його слід застосовувати тільки у разі передбачуваного статевого акту. Лікарський засіб не слід приймати частіше ніж через 24 години.

Рекомендована початкова доза для всіх пацієнтів становить 30 мг, яку слід приймати за 1–3 години до передбачуваного статевого акту. Лікування не можна починати з дози 60 мг.

Якщо індивідуальна реакція на дапоксетин у дозі 30 мг недостатня і в пацієнта не було побічних реакцій середнього або тяжкого ступеня, а також продромальних симптомів, що дають змогу припустити можливий розвиток непритомності, дозу можна підвищити до максимальної рекомендованої дози 60 мг, яку слід приймати у разі потреби приблизно за 1–3 години до статевого акту. Частота і тяжкість побічних реакцій при прийомі дапоксетину в дозі 60 мг підвищується. Якщо у пацієнта виникли ортостатичні реакції після прийому лікарського засобу в початковій дозі, не рекомендовано підвищувати дозу до 60 мг.

Не слід перевищувати максимальну рекомендовану дозу лікарського засобу.

Лікар повинен проводити ретельний аналіз співвідношення «ризик/користь» після перших 4 тижнів застосування лікарського засобу (або принаймні після 6 доз лікування), щоб визначити, чи доцільно продовжувати лікування. Дані, що стосуються ефективності та безпеки прийому дапоксетину протягом більше 24 тижнів, обмежені. Лікар повинен переглядати клінічну необхідність продовження лікування та співвідношення «ризик/користь» лікарського засобу принаймні кожні 6 місяців.

Пацієнти із порушеннями функції нирок.

Лікарський засіб застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок лікарський засіб застосовувати не рекомендується.

Пацієнти із порушеннями функції печінки.

Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам із порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня.

Пацієнти, які лікуються сильнодіючими інгібіторами CYP2D6 або є повільними метаболізаторами CYP2D6.

Таким пацієнтам збільшення дози лікарського засобу до 60 мг слід здійснювати з обережністю.

Пацієнти, які приймають інгібітори CYP3A4 середньої сили або сильнодіючі інгібітори CYP3A4.

Застосування лікарського засобу пацієнтам, що приймають одночасно сильнодіючі інгібітори CYP3A4, протипоказано. Лікарський засіб застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інгібітори CYP3А4 середньої сили, та не перевищувати дозу дапоксетину 30 мг.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Ефективність та безпека застосування дапоксетину не була встановлена для пацієнтів віком від 65 років.

Діти

Застосування лікарського засобу протипоказано дітям.

Передозування

Симптоми.

Про випадки передозування не повідомлялося.

При проведенні дослідження клінічної фармакології дапоксетину непередбачуваних побічних реакцій при його застосуванні у добовій дозі до 240 мг не спостерігалося (дві дози по 120 мг, прийняті з різницею у 3 години). В цілому, симптоми передозування СІЗЗС включають серотонін-опосередковані побічні реакції, такі як сонливість, порушення з боку травного тракту, нудота і блювання, тахікардія, тремор, збудження і запаморочення.

Лікування.

У разі передозування слід проводити симптоматичну та підтримувальну терапію. У зв’язку з високим ступенем зв’язування з білками і великим об’ємом розподілу дапоксетину малоймовірно, що форсований діурез, діаліз, гемоперфузія і обмінне переливання крові принесуть користь. Специфічного антидоту немає.

Побічні реакції

При проведенні клінічних випробувань повідомлялося про виникнення непритомності і ортостатичної гіпотензії.

Найбільш часто у клінічних випробуваннях повідомлялося про такі побічні реакції, залежні від дози: нудота (11,0 % і 22,2 % у групах, які отримували дапоксетин у разі потреби в дозі 30 мг і 60 мг відповідно), запаморочення (5,8 % і 10,9 %), головний біль (5,6 % і 8,8 %), діарея (3,5 % і 6,9 %), безсоння (2,1 % і 3,9 %) і стомлюваність (2,0 % і 4,1 %).

Критерії оцінки частоти розвитку побічних реакцій лікарського засобу: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо (частоту не можна визначити за наявними даними).

З боку психіки:

часто — тривога, збудження, неспокій, безсоння, незвичні сновидіння, зниження лібідо; нечасто — депресія, пригнічений настрій, ейфорійний настрій, мінливий настрій, підвищена збудливість, байдужість, апатія, сплутаність свідомості, дезорієнтація, порушення мислення, надмірна настороженість, порушення сну, порушення засинання, інтрасомнічні розлади, нічні жахи, бруксизм, втрата лібідо, аноргазмія.

З боку нервової системи:

дуже часто — головний біль, запаморочення; часто — сонливість, порушення уваги, тремор, парестезія; нечасто — непритомність, вазовагальна непритомність, постуральне запаморочення, акатазія, дисгевзія, гіперсомнія, млявість, седативний ефект, зниження рівня свідомості; рідко — запаморочення при фізичному навантаженні, раптове засинання.

З боку органів зору:

часто — розмитість зору; нечасто — мідріаз, біль в очах, порушення зору.

З боку органів слуху та рівноваги:

часто — дзвін у вухах; нечасто — вертиго.

З боку серця:

нечасто — блокада синоатріального вузла, синусова брадикардія, тахікардія.

З боку судин:

часто — припливи; нечасто — гіпотонія, систолічна гіпертензія.

З боку дихальних шляхів, органів грудної клітки та середостіння:

часто — набряк придаткових пазух носа, позіхання.

З боку травного тракту:

дуже часто — нудота; часто — діарея, блювання, запор, біль у животі, біль в епігастрії, диспептичні явища, метеоризм, відчуття дискомфорту в шлунку, здуття живота, сухість у роті; нечасто — відчуття дискомфорту в епігастрії, відчуття дискомфорту в животі; рідко — імперативні позиви до дефекації.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

часто — надмірна пітливість; нечасто — свербіж, холодний піт.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

часто — еректильна дисфункція; нечасто — недостатність еякуляції, порушення чоловічого оргазму, чоловіча генітальна парестезія.

Загальні порушення:

часто — стомлюваність, дратівливість; нечасто — слабкість, відчуття жару, відчуття тривоги, незвичні відчуття, відчуття сп’яніння.

Дослідження:

часто — підвищення артеріального тиску; нечасто — підвищення частоти серцевих скорочень, підвищення діастолічного артеріального тиску, підвищення ортостатичного артеріального тиску.

Опис окремих побічних реакцій

При проведенні клінічних досліджень дапоксетину повідомлялося про виникнення непритомності та ортостатичної гіпотензії.

У клінічних дослідженнях спостерігалася непритомність при брадикардії або внаслідок припинення активності синусового вузла, які пов’язані із застосуванням дапоксетину, у пацієнтів, що проходили холтерівський моніторинг. Більшість випадків спостерігалися протягом перших 3 годин після прийому дапоксетину, після прийому першої дози або пов’язані з процедурами проведення досліджень у клінічних умовах (такими як взяття крові для аналізу та ортостатичні процедури, вимірювання артеріального тиску). Продромальним симптомам часто передувала непритомність.

Виникнення непритомності і, можливо, продромальних симптомів залежить від дози, частіші випадки спостерігалися у пацієнтів, які отримували вищі, ніж рекомендовані, дози.

Інші особливі популяції.

Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати у збільшеній дозі 60 мг пацієнтам, які приймають сильнодіючі інгібітори CYP2D6 або у яких встановлений генотип повільних метаболізаторів CYP2D6.

Синдром відміни.

Раптове припинення постійного прийому СІЗЗС для лікування хронічних депресивних розладів призводить до таких симптомів: дисфоричний розлад, дратівливість, збудження, запаморочення, порушення чутливості (наприклад, парестезія, така як чутливість до удару електричним струмом), тривога, сплутаність свідомості, головний біль, млявість, емоційна лабільність, безсоння і гіпоманія.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникли після реєстрації лікарського засобу, дуже важливі. Це дає змогу постійно спостерігати за співвідношенням користі/ризику при застосуванні лікарського засобу. Працівники системи охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 3 таблетки у блістері; по 1 або 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Туреччина/

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Заявник.

РОТАФАРМ ІЛАЧЛАРІ ЛТД. ШТІ., Туреччина/

ROTAPHARM ILACLARI LTD. STI., Turkey.