БУПРЕКСОН-ЗН

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка містить бупренорфіну гідрохлориду у перерахуванні на бупренорфін 2,0 мг та налоксону гідрохлориду дигідрату у перерахуванні на налоксон 0,5 мг або бупренорфіну гідрохлориду у перерахуванні на бупренорфін 8,0 мг та налоксону гідрохлориду дигідрату у перерахуванні на налоксон 2,0 мг;

допоміжні речовини: целактоза 80 (суміш лактози моногідрату та целюлози порошкоподібної (75:25)), крохмаль кукурудзяний, кросповідон, кислота лимонна безводна, маніт (Е 421), аспартам (Е 951), магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки сублінгвальні.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки білого або майже білого кольору з плоскою поверхнею, з фаскою.

Фармакотерапевтична група.

Засоби для лікування опіоїдної залежності. Бупренорфін, комбінації.

Код ATХ N07В С51.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Бупренорфіну гідрохлорид – аналгетик центральної дії. Збуджує опіатні κ-рецептори, чим пояснюється висока аналгетична активність, і одночасно блокує μ-рецептори, які відповідають за розвиток стану ейфорії. За аналгетичною дією бупренорфін у 22,5 раза слабший від морфіну. На відміну від інших наркотичних аналгетиків центральної дії, препарат не викликає ейфорії, тому менш небезпечний як засіб, до якого виникає залежність.

Налоксон блокує ефекти опіоїдів, таких як морфін, кодеїн та героїн. Якщо бупренорфін і налоксон застосовують у вигляді ін’єкції, налоксон блокує ефекти бупренорфіну, що веде до виникнення симптомів абстиненції в осіб з наркотичною залежністю. При сублінгвальному прийомі у звичайних дозах ефект налоксону проявляється мало через майже повний його метаболізм при первинному проходженні.

Фармакокінетика.

При сублінгвальному застосуванні всмоктування бупренорфіну відбувається дуже повільно, максимальні рівні в плазмі крові спостерігаються через 90 хвилин.

Після перорального прийому наявність налоксону у плазмі ледь помітна.

Бупренорфін та налоксон рівномірно розподіляються у тканинах організму, проникають через гематоенцефалічний бар’єр.

Бупренорфін приблизно на 96 % зв’язується з білками, переважно з α- та β-глобулінами. Налоксон приблизно на 45 % зв’язується з білками, переважно з альбумінами.

Метаболізуються активні компоненти фіксованої комбінації в печінці, з організму видаляються переважно з жовчю, проте незначна кількість введеної дози екскретується нирками.

Бупренорфін метаболізується шляхом N-дезалкілування до норбупренорфіну та шляхом глюкуронізації. N-дезалкілування опосередковано ферментною системою цитохрому P450. Норбупренорфін – активний метаболіт, який у подальшому підлягає глюкуронізації. Налоксон підлягає глюкуронізації до налоксон-3-глюкуроніду, а також N-дезалкілуванню та редукції 6-оксо-груп.

Бупренорфін має середній період напіввиведення із сироватки крові – 37 годин.

Для налоксону середній період напіввиведення із сироватки крові становить 1 годину.

Показання.

Лікування опіоїдної залежності у комплексі з медичною, соціальною та психологічною підтримкою, наданою спеціалістами.

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до бупренорфіну, налоксону або до будь-якого іншого компонента фіксованої комбінації.

– Тяжкий ступінь дихальної недостатності.

– Тяжкий ступінь печінкової недостатності.

– Гостра алкогольна інтоксикація або стан алкогольного делірію.

– Одночасне введення опіоїдних антагоністів (налтрексон, налмефен) для лікування алкогольної або опіоїдної залежності. 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Бупрексон-ЗН не слід приймати разом із алкогольними напоями або лікарськими засобами, що містять алкоголь. Алкоголь посилює седативний ефект бупренорфіну.

Препарат слід з обережністю застосовувати одночасно з:

– бензодіазепінами, оскільки ця комбінація може посилювати пригнічення дихання центрального походження, з ризиком летального наслідку; необхідно індивідуально титрувати дозу і ретельно контролювати стан пацієнта; слід враховувати ризик зловживання препаратом;

– іншими засобами, що пригнічують центральну нервову систему (ЦНС); іншими похідними опіоїдів (аналгетичними і протикашльовими засобами); певними антидепресантами, антагоністами H1-рецепторів, барбітуратами, іншими анксіолітичними засобами, нейролептиками, клонідином і спорідненими з ним речовинами; ці комбінації посилюють пригнічення ЦНС;

– інгібіторами моноаміноксидази (MAO); оскільки з досвіду застосування морфіну відомо про можливе посилення ефекту опіоїдів.

Дотепер не відзначалося значущої взаємодії з кокаїном, речовиною, що її найчастіше застосовують залежні у поєднанні з опіоїдами.

Повідомлялося про підозрювану взаємодію між внутрішньовенним введенням бупренорфіну і фенпрокумоном, що призводила до пурпури.

Взаємодія бупренорфіну з кетоконазолом (сильним інгібітором CYP3A4) призводить до зростання Cmax і AUC бупренорфіну (приблизно на 70 % і 50 % відповідно) і меншою мірою – його метаболіту норбупренорфіну. У цьому випадку стан пацієнта слід ретельно контролювати і, можливо, зменшувати дозу Бупрексону-ЗН при сумісному прийомі з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з інгібіторами протеаз або протигрибковими азолами).

Подальше титрування дози бупренорфіну слід проводити за клінічними показаннями. Застосування інших інгібіторів CYP3A4 (таких як гестоден, тролеандоміцин, інгібітори ВІЛ-протеази, ритонавір, індинавір і саквинавір) також може підвищувати концентрацію бупренорфіну, тому на початку лікування слід розглянути доцільність зниження дози бупренорфіну.

Індуктори CYP3A4: супутній прийом індукторів CYP3A4 із бупренорфіном може зменшити концентрацію бупренорфіну у плазмі. При одночасному застосуванні індукторів ензимів (наприклад, фенобарбіталу, карбамазепіну, фенітоїну, рифампіцину) рекомендується ретельно контролювати стан пацієнтів, які отримують лікування бупренорфіном. Застосування цих препаратів може посилити метаболізм бупренорфіну, тому пацієнтам, які скаржаться на зменшення ефективності бупренорфіну або збільшення потягу до наркотиків, дозу бупренорфіну слід скоригувати.

Досягнення адекватної аналгезії може бути ускладнено при введенні опіоїдного агоніста пацієнтам, які отримують бупренорфін/налоксон, тому існує ризик передозування, особливо при спробі подолати побічні агоністичні ефекти бупренорфіну або коли концентрація бупренорфіну в плазмі знижується.

Налтрексон та налмефен – антагоністи опіоїдних рецепторів, блокують фармакологічні ефекти бупренорфіну. Слід уникати сумісного прийому препарату Бупрексон-ЗН із налтрексоном або налмефеном у зв’язку з потенційно небезпечною взаємодією, яка може спровокувати раптовий початок тривалого та інтенсивного синдрому відміни опіоїдів.

Особливості застосування.

Призначати з обережністю пацієнтам із вираженою печінковою, нирковою та дихальною недостатністю, а також при мікседемі та гіпотиреозі, недостатності кори надниркових залоз, пригніченні ЦНС, черепно-мозкових травмах, алкоголізмі та разом з іншими засобами, що пригнічують дихання.

Цей лікарський засіб призначений лише для лікування опіатної залежності. Лікування повинен призначати лікар, який повинен забезпечити належне застосування лікарського засобу залежними пацієнтами.

Ризик помилкового застосування та процес адаптації дози потребують у початковому періоді терапії призначення препарату на короткі терміни та, якщо це можливо, контрольованого введення, що також сприяє дотриманню лікувального режиму. Відміна препарату може супроводжуватися абстинентним синдромом, іноді із затримкою.

На початку лікування бупренорфіном лікарю слід попередити пацієнта про частково агоністичний профіль бупренорфіну, особливо при застосуванні залежним від опіоїдів пацієнтам менш ніж через 6 годин після останнього введення героїну чи опіоїдів короткої дії або при застосуванні менш ніж через 24 години після прийому останньої дози метадону. І навпаки, симптоми відміни також можуть бути пов’язані з неправильним дозуванням.

Ризик серйозних побічних реакцій, таких як передозування або зрив лікування, вищий у пацієнтів, які під час лікування бупренорфіном продовжують самостійне лікування синдрому відміни опіоїдами, алкоголем або іншими седативними і гіпнотичними препаратами, особливо бензодіазепінами.

Дихання

Цей препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із астмою або дихальною недостатністю (наприклад, із хронічною обструктивною хворобою легень, скороченням респіраторного резерву, гіпоксією, гіперкапнією, кіфосколіозом).

Бупренорфін/налоксон може призвести до серйозних наслідків (у тому числі летальних), пригнічення дихання у дітей і осіб без наркозалежності у разі випадкового або навмисного прийому. Пацієнти повинні зберігати блістер із таблетками у безпечному місці, ніколи не відкривати блістер заздалегідь, тримати таблетки у недоступному для дітей та інших членів сім’ї місці.

Залежність

Бупренорфін – це частковий агоніст опіатних рецепторів, постійне застосування якого спричиняє залежність опіоїдного типу. Припинення лікування може призвести до синдрому відміни.

Пригнічення дихання: повідомлялося про кілька летальних випадків у результаті розвитку пригнічення дихання, особливо при застосуванні бупренорфіну у комбінації з бензодіазепінами або при його неналежному застосуванні.

Гепатит, печінкові реакції

Метаболізм бупренорфіну може бути змінений у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Повідомлялося про випадки гострого ураження печінки. Виявлено спектр аномалій від транзиторного асимптоматичного зростання рівня печінкових трансаміназ до печінкової недостатності. У багатьох випадках причиною або додатковим фактором цього могла бути наявність аномалій печінкових ензимів, зараження вірусом гепатиту В або С, одночасне застосування інших потенційно гепатотоксичних препаратів і постійне внутрішньовенне введення наркотиків. Ці основні фактори слід враховувати перед призначенням бупренорфіну і впродовж лікування. При підозрі на печінкову реакцію з невідомих причин слід оцінити, чи є бупренорфін причиною некрозу печінки або жовтяниці, і відмінити лікування, як тільки це дозволить клінічний стан пацієнта. Всім пацієнтам слід регулярно проводити тести функції печінки.

Цей препарат може викликати сонливість, що посилюється іншими засобами центральної дії, такими як алкоголь, транквілізатори, седативні і гіпнотичні засоби.

Препарат може спричинити ортостатичну гіпотензію. З обережністю призначати хворим із артеріальною гіпотензією, гіпертрофією передміхурової залози або стенозом уретри, а також хворим із порушеннями функції жовчовивідних шляхів.

Призначати Бупрексон-ЗН пацієнтам літнього віку або ослабленим пацієнтам слід з обережністю.

Синдром відміни опіоїдів

Виникнення симптомів може бути пов’язане з неоптимальним дозуванням.

Ниркова недостатність
Оскільки 30 % застосованої дози виводиться нирками, елімінація в нирках може тривати довше. Метаболіти бупренорфіну накопичуються у хворих із нирковою недостатністю.
Застосування дітям віком від 16 до 18 років
Через відсутність даних у дітей віком від 16 до 18 років препарат слід застосовувати з особливою обережністю.

Інгібітори CYP 3A

Лікарські засоби, які інгібують фермент CYP3A4, можуть призвести до підвищення концентрації бупренорфіну. Для пацієнтів, які вже приймали інгібітори CYP3A4, може бути необхідне скорочення дози бупренорфіну/налоксону.

Бупренорфін здатний послабляти больові симптоми при деяких патологіях. Дослідження на тваринах і наявний клінічний досвід переконують, що бупренорфін також здатний викликати фармакозалежність, хоча й меншою мірою, ніж морфін. Отже, під час лікування дуже важливо враховувати всі фактори, вести контроль і дотримуватися призначених доз.

Спортсменам необхідно повідомити, що бупренорфін включено до переліку допінгових сполук (стимуляторів).

Через присутність лактози препарат протипоказаний при вродженій галактоземії, при синдромі мальабсорбції глюкози-галактози або при нестачі ферменту лактази.

Зважаючи на вміст аспартаму у складі лікарського засобу, його не можна застосовувати хворим на фенілкетонурію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає адекватних даних щодо застосування препарату Бупрексон-ЗН вагітним жінкам. Потенційний ризик для людини невідомий. Наприкінці вагітності бупренорфін може викликати пригнічення дихання у новонародженого навіть після короткого періоду введення. Тривале застосування бупренорфіну протягом останніх трьох місяців вагітності може спричинити синдром відміни у новонародженого (наприклад, артеріальну гіпертензію, тремор новонароджених, неонатальну ажитацію, міоклонус або судоми). Синдром зазвичай проявляється протягом від декількох годин до декількох діб після народження.

У зв’язку з тривалим періодом напіввиведення бупренорфіну потрібний моніторинг новонароджених протягом декількох днів, щоб запобігти пригніченню дихання або синдрому відміни у новонароджених.

Застосування препарату під час вагітності повинно оцінюватися лікарем. Бупрексон-ЗН слід застосовувати у період вагітності лише у випадку, якщо потенційна користь перевищує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи виявляється налоксон, бупренорфін та його метаболіти у грудному молоці, тому годування груддю слід припинити на період лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарати, що містять бупренорфін та налоксон, можуть викликати сонливість, запаморочення, розлади мислення, особливо при одночасному прийомі алкоголю або депресантів ЦНС. Пацієнти повинні знати про можливість препарату впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Бупрексон-ЗН призначає лікар, який має досвід у лікуванні опіатної залежності, у вигляді загальної терапевтичної дози пацієнтам, залежним від опіоїдів, лише після проведення лікарського огляду та за рекомендацією центру лікування залежності, індивідуально, залежно від стану пацієнта.

Препарат призначають сублінгвально: таблетку потрібно покласти під язик та розсмоктати до її повного розчинення. Слід попередити пацієнта, що розсмоктування таблетки під язиком – єдиний безпечний шлях введення комбінації бупренорфіну та налоксону.

Призначати з обережністю пацієнтам із вираженою печінковою, нирковою та дихальною недостатністю, а також при мікседемі та гіпотиреозі, недостатності кори надниркових залоз, пригніченні ЦНС, черепно-мозкових травмах, алкоголізмі та разом з іншими засобами, що пригнічують дихання.

Цей лікарський засіб призначений лише для лікування опіатної залежності. Лікування повинен призначати лікар, який має забезпечити належне застосування лікарського засобу залежними пацієнтами.

Ризик помилкового застосування та процес адаптації дози потребують у початковому періоді терапії призначення препарату на короткі терміни та, якщо це можливо, контрольованого введення, що також сприяє дотриманню лікувального режиму. Відміна препарату може супроводжуватися абстинентним синдромом, іноді із затримкою.

На початку лікування бупренорфіном лікарю слід попередити пацієнта про частково агоністичний профіль бупренорфіну, особливо при застосуванні залежним від опіоїдів пацієнтам менш ніж через 6 годин після останнього введення героїну чи опіоїдів короткої дії або при застосуванні менш ніж через 24 години після прийому останньої дози метадону. І навпаки, симптоми відміни також можуть бути пов’язані з неправильним дозуванням.

Початкова терапія

Рекомендована початкова доза для дорослих та дітей віком від 16 років становить 2 мг/0,5 мг препарату сублінгвально. Додатково 2 мг/0,5 мг препарату може бути призначено у перший день лікування залежно від конкретної клінічної ситуації.

Пацієнтам без клінічних проявів синдрому відміни опіоїдів перша доза препарату Бупрексон-ЗН може бути призначена не раніше ніж через 6 годин після останнього вживання наркотичних речовин.

Для пацієнтів, які отримують метадон, доза метадону повинна бути знижена максимум до 30 мг/добу до початку терапії препаратом Бупрексон-ЗН. Слід враховувати тривалий період напіввиведення метадону, приступаючи до терапії препаратом Бупрексон-ЗН. Перші дози слід приймати тільки тоді, коли з’являються ознаки виведення, але не менше ніж через 24 години після останнього застосування метадону пацієнтом. Бупренорфін може прискорити симптоми відміни у пацієнтів із залежністю від метадону.

Підтримувальна терапія

Рекомендована добова доза фіксованої комбінації не повинна перевищувати 16 мг (за вмістом бупренорфіну). Припустимі межі добових доз визначаються лікарем індивідуально, залежно від соматичного стану пацієнта, ступеня тяжкості та клінічного перебігу захворювання (рекомендовані дози – від 4 до 16 мг). При подальшому лікуванні дозу препарату Бупрексон-ЗН необхідно відкоригувати (збільшену або зменшену) до оптимального терапевтичного рівня, який забезпечить ефективне купірування основних клінічних проявів синдрому відміни опіоїдів. Збільшення або зменшення добової дози фіксованої комбінації проводять поступово, змінюючи її на 2-4 мг протягом однієї доби (залежно від індивідуального стану хворого).

Зменшення дози та припинення терапії

Рішення щодо припинення застосування препарату Бупрексон-ЗН після проведення підтримувальної терапії або короткострокової стабілізації стану пацієнта повинно бути обґрунтовано як частина комплексного плану лікування наркозалежного пацієнта. Допускається як поступове, так і одномоментне припинення застосування фіксованої комбінації. За результатами деяких неконтрольованих клінічних досліджень лікарських засобів, аналогічних препарату Бупрексон-ЗН, на кінцевому етапі лікування перевагу слід віддавати поступовому зниженню дози. Після лікування пацієнтам потрібен контроль через ризик рецидиву.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Безпека та ефективність комбінації бупренорфін/налоксон для літніх пацієнтів віком від 65 років не встановлена.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Пацієнти, які є носіями вірусу гепатиту та/або мають дисфункції печінки, піддаються ризику прискореного ураження печінки. Рекомендується регулярний контроль функції печінки.

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику бупренорфіну і налоксону невідомий. Оскільки активні речовини значною мірою метаболізуються, очікується, що у пацієнтів із помірною та тяжкою печінковою недостатністю плазмові рівні будуть вищими.

Фармакокінетика може бути змінена у пацієнтів із порушеннями функції печінки, рекомендується призначення нижчих початкових доз і ретельне титрування доз для пацієнтів із легкою та помірною печінковою недостатністю.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Необхідно з обережністю призначати дозування для хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хвилину).

Діти.

Бупрексон-ЗН, як і аналогічні комбіновані лікарські засоби, що містять бупренорфін та налоксон, не рекомендований для лікування пацієнтів віком до 16 років через недостатність клінічних даних щодо безпеки та ефективності застосування.

Передозування.

Симптоми. При сублінгвальному застосуванні фіксованої комбінації передозування малоймовірне. У разі випадкового перорального передозування можливі такі симптоми, як нудота, блювання та/або порушення мовлення, сонливість, амбліопія, міоз, артеріальна гіпотензія.

Депресія дихання внаслідок депресії ЦНС є основним симптомом, який потребує втручання у разі передозування, тому що може призвести до зупинки дихання та летального наслідку.

Лікування. Перша допомога передбачає негайне промивання шлунка. Слід вжити загальних реанімаційних заходів, включаючи ретельний моніторинг дихальної та серцевої діяльності.

Специфічним антагоністом опіатів є налоксон, який слід ввести парентерально. Слід враховувати, що налоксон виводиться з організму швидше, ніж бупренорфін, тому необхідно забезпечити повторні інфузії налоксону через ризик повторного виникнення симптомів передозування. Початкові дози налоксону можуть досягати 2 мг (не більше 10 мг) та повторюватись кожні 2-3 хвилини до отримання задовільного ефекту.

За необхідності застосувати дихальні аналептики.

Побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції у більшості випадків були пов’язані із синдромом відміни (біль у черевній порожнині, діарея, м’язовий біль, тривожність, підвищена пітливість).

Побічна дія аналогів препарату Бупрексон-ЗН визначається як дозозалежна.

Типові побічні реакції:

З боку нервової системи: головний біль, мігрень, запаморочення, артеріальна гіпертензія, парестезія, сонливість, амнезія, судома, гіперкінез, порушення мовлення, тремор, печінкова енцефалопатія, синкопе.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, розширення кровоносних судин, стенокардія, брадикардія, інфаркт міокарда, відчуття серцебиття, тахікардія, артеріальна гіпотензія, пальпітація, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи: кашель, пригнічення дихання, задишка, позіхання, астма, бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту: запор, нудота, біль у животі, діарея, диспепсія, метеоризм, блювання, виразки у роті, знебарвлення язика.

З боку органів зору: амбліопія, захворювання слізного апарату очей, кон’юнктивіт, міоз.

Інфекції та інвазії: грип, фарингіт, риніт, інфекції сечовивідних шляхів, вагінальні інфекції.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, лейкоцитоз, лейкопенія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: підвищена чутливість (наприклад, висипання, кропив’янка, свербіж, бронхоспазм), ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок.

Порушення метаболізму та харчування: зниження апетиту, гіперглікемія, гіперліпідемія, гіпоглікемія.

Психічні розлади: безсоння, тривожність, депресія, зниження лібідо, нервозність, патологічне мислення, аномальні мрії, хвилювання, апатія, деперсоналізація, наркотична залежність, ейфорія, ворожість, галюцинації.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: гіпергідроз, свербіж, висипання, кропив’янка, акне, алопеція, ексфоліативний дерматит, сухість шкіри, ангіодерма.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: біль у спині, артралгія, м’язові судоми, біль у м’язах, артрит.

З боку органів слуху та рівноваги: вертиго.

З боку нирок та сечовидільної системи: аномальні показники у сечі, альбумінурія, розлади сечовиділення, гематурія, нефролітіаз, затримка сечі.

З боку  репродуктивної системи: еректильна дисфункція, аменорея, порушення еякуляції, менорагія, метрорагія.

Загальні порушення: синдром відміни препарату, астенія, біль у грудній клітці, озноб, гарячка, нездужання, біль, периферичні набряки, гіпотермія, підвищена пітливість.

Дослідження: ненормальні печінкові проби, зниження маси тіла, підвищений креатинін крові.

Гепатобіліарні порушення: підвищення рівнів трансаміназ печінки та жовтяниця, зазвичай зі сприятливим клінічним перебігом, некроз печінки, гепатит, гепаторенальний синдром.

У випадках зловживання наркотиками із внутрішньовенним введенням були зареєстровані місцеві реакції, іноді септичні (абсцес, целюліт), і потенційно серйозні гострі гепатити та інші інфекційні захворювання, такі як пневмонія, ендокардит.

У пацієнтів із вираженою наркотичною залежністю початкове введення бупренорфіну/налоксону може сприяти виникненню синдрому відміни препарату.

Неонатальний синдром відміни був відзначений серед новонароджених, якщо жінки отримували бупренорфін під час вагітності. Характер синдрому може змінюватися залежно від виду використаних наркотичних засобів.

Непритомність не була виявлена.

Термін придатності.

3 роки. 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці. 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 або 5 блістерів у коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Товариство з обмеженою відповідальністю «Харківське фармацевтичне підприємство «Здоров’я народу».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 61002, Харківська обл., місто Харків, вулиця Куликівська, будинок 41.