АМЛОСТАТ®

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить S(-) амлодипіну бесилату у перерахуванні на S(-) амлодипін 

2,5 мг; аторвастатину кальцію у перерахуванні на аторвастатин 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кальцію карбонат, гіпромелоза, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry 04F82783 жовтий: поліетиленгліколь, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі, двоопуклі, гладенькі з обох боків таблетки, вкриті оболонкою жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації.

Код АТХ C10B X03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Амлостат® є комбінованим препаратом, що поєднує два лікарські засоби: дигідропіридиновий антагоніст кальцію – S(-) амлодипін та інгібітор 3-гідрокси-3-метилглютарил кофермент А    (ГМГ-КоА-редуктази) – аторвастатин.

У цій комбінації S(-) амлодипін є блокатором повільних кальцієвих каналів клітинних мембран у гладком’язових волокнах судин і серця; аторвастатин виявляє потужний селективний інгібуючий ефект на ГМГ-КоА-редуктазу, ключовий фермент конвертації ГМГ-КоА у мевалонат – речовину, що є попередником стеролів, у тому числі й холестерину (ХС).

Механізм антигіпертензивної дії S(-) амлодипіну полягає у розслабленні гладком’язових волокон судин. S(-) амлодипін: а) розширює периферичні артеріоли і за рахунок цього знижує загальний периферичний опір судин (ЗПОС) (постнавантаження); оскільки частота серцевих скорочень майже не змінюється, зниження навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії і потреби міокарда в кисні; б) сприяє розширенню великих коронарних артерій і коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Така дилатація підвищує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія) і запобігає розвитку коронарної вазоконстрикції.

У хворих з артеріальною гіпертензією разова доза S(-) амлодипіну забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 годин у положенні як лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії S(-) амлодипін не зумовлює гостру артеріальну гіпотензію. У пацієнтів зі стенокардією S(-) амлодипін сприяє підвищенню толерантності до фізичного навантаження, знижує частоту нападів стенокардії і потребу у прийомі таблеток нітрогліцерину.

S(-) амлодипін не спричиняє метаболічних розладів або зміни ліпідів у плазмі крові, завдяки чому препарат можна призначати хворим на бронхіальну астму, цукровий діабет або подагру.

Аторвастатин – селективний потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА у мевалонат – попередник стеролів (у тому числі ХС). У пацієнтів із гомозиготною і гетерозиготною спадковою та неспадковою формою гіперхолестеринемії і змішаними дисліпідеміями аторвастатин знижує концентрацію загального ХС, холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) і аполіпопротеїну Б, концентрацію холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ) і тригліцеридів (ТГ) та незначною мірою підвищує рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Також знижує рівні ХС і ліпопротеїнів у плазмі крові за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази і синтезу ХС у печінці та збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що зумовлює підвищення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує синтез ЛПНЩ і зменшує кількість частинок ЛПНЩ. Він спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у сполученні з позитивними змінами якості циркулюючих ЛПНЩ-частинок. Аторвастатин знижує рівень ЛПНЩ у хворих на гомозиготну спадкову гіперхолестеринемію, у яких терапія звичайними гіполіпідемічними засобами часто малоефективна.

У людини фармакологічну активність проявляє як аторвастатин, так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, що відіграє головну роль у синтезі ХС і кліренсі ЛПНЩ. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ добре корелює з дозою препарату і концентрацією його в організмі. Індивідуальне дозування препарату ґрунтується на терапевтичній ефективності.

Аторвастатин (10-80 мг) знижує рівень загального ХС (30-46 %), ХС-ЛПНЩ (41-61 %), аполіпопротеїну Б (34-50 %) і ТГ (14-33 %). Такий результат є стійким у пацієнтів із гетерозиготною спадковою та неспадковою формами гіперхолестеринемії і змішаною формою гіперліпідемії, включаючи хворих на інсулінозалежний цукровий діабет.

У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує рівень загального ХС,    ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ, аполіпопротеїну Б, ТГ, ХС-ЛПНЩ і підвищує ХС-ЛПВЩ. У хворих на дисбеталіпопротеїнемію аторвастатин знижує рівень ХС-ЛПНЩ. У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією типу IIа й IIб за Фредриксоном середній відсоток підвищення ХС-ЛПВЩ при застосуванні 10-80 мг аторвастатину становить 5,1-8,7 % незалежно від дози. Крім того, відзначається значне дозозалежне зменшення співвідношень загального ХС/ХС-ЛПВЩ і ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ.

Вплив аторвастатину в дозі 80 мг на добу протягом 16 тижнів на виникнення ішемії і загальну летальність у хворих на нестабільну стенокардію або інфаркт міокарда без зубця Q проявляється значущим зниженням ризику ішемії міокарда і летальності, ризику випадків регоспіталізації з приводу стенокардії і підтвердженої ішемії міокарда. Аторвастатин знижує ризик розвитку ішемії і летального наслідку у пацієнтів з інфарктом міокарда без зубця Q і нестабільною стенокардією зворотно пропорційно концентрації ХС-ЛПНЩ, однаковою мірою у пацієнтів обох статей віком до 65 років і старше.

Аторвастатин значно знижував частоту летальних серцево-судинних захворювань і нелетального інфаркту міокарда, загальну частоту кардіоваскулярних захворювань, частоту летального і нелетального інсульту, зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда. При застосуванні аторвастатину загальна летальність внаслідок серцево-судинних захворювань незначною мірою знижувалася. Ефект терапії не залежав від статі, віку або початкового рівня    ХС-ЛПНЩ.

Фармакокінетика.

Абсорбція. При пероральному застосуванні комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину відзначають два окремих максимуми плазмової концентрації. Перший, у межах 1-2 годин після прийому, пов’язаний з аторвастатином; другий, у межах 6-12 годин після прийому, пов’язаний з S(-) амлодипіном. Швидкість абсорбції (біодоступність) S(-) амлодипіну та аторвастатину у складі комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину не відрізняється від біодоступності S(-) амлодипіну та аторвастатину, які приймали окремо у вигляді таблеток, що видно з показників максимальної концентрації у плазмі крові (Сmах) 101 % і площі під кривою «концентрація-час» (AUC) 100 % для S(-) амлодипіну в складі комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину, і Сmах 94 % і AUC 105 % – для аторвастатину у складі комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину.

Біодоступність S(-) амлодипіну у складі комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину не погіршується при застосуванні препарату після вживання їжі, що підтверджується Сmах – 105 % і AUC – 101 % порівняно з показниками при прийомі препарату натщесерце, хоча вживання їжі знижує показники швидкості та об’єму абсорбції аторвастатину при застосуванні комбінованого препарату майже на 32 % і 11 % відповідно, що підтверджено Сmах – 68 % і AUC – 89 % порівняно з показниками при прийомі препарату натщесерце. Подібне зниження концентрації у плазмі крові при застосуванні аторвастатину відзначається і при монотерапії аторвастатином, але це не супроводжується зменшенням впливу на зниження ХС-ЛПНЩ.

Після прийому внутрішньо у терапевтичних дозах S(-) амлодипін добре всмоктується, досягаючи Сmax через 6-12 годин. Абсолютна біодоступність досягає 64-80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Приблизно 97,5 % S(-) амлодипіну зв’язується з білками плазми крові. Вживання їжі не впливає на всмоктування S(-) амлодипіну.

Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому, концентрація його у плазмі крові досягає максимуму протягом 1-2 годин. Всмоктування і концентрація у плазмі крові підвищуються пропорційно до дози препарату. Аторвастатин у таблетках має біодоступність 95-99 % порівняно з розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину – приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Низьку системну біодоступність зв’язують із пресистемним кліренсом у слизовій оболонці травного тракту та/або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. Незважаючи на те, що частка і ступінь всмоктування препарату зменшуються при прийомі разом з їжею приблизно на 25 % і 9 % (за Сmах і AUC) відповідно, зниження рівня ХС-ЛПНЩ не залежало від того, застосовували аторвастатин разом із їжею чи ні. При прийомі аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі крові нижча (приблизно 30 % для Сmах і AUC), ніж при прийомі вранці, однак зниження рівня XС-ЛПНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл аторвастатину. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Більше 98 % препарату зв’язується з білками плазми крові. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма крові становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм та екскреція S(-) амлодипіну. Стійка рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 7-8 днів регулярного прийому S(-) амлодипіну. S(-) амлодипін інтенсивно (близько 90 %) трансформується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться із сечею: 10 % введеної дози – у незміненому вигляді, 60 % – у вигляді метаболітів. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 30-50 годин, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу.

Метаболізм та екскреція аторвастатину. Аторвастатин метаболізується в орто- і парагідроксильовані похідні і різні бета-окиснені продукти. In vitro пригнічення ГМГ-КоА-редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro показали важливе значення печінкового цитохрому Р450 3А4 для метаболізму аторвастатину, що може впливати на підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові людини внаслідок одночасного застосування з еритроміцином, що є інгібітором зазначеного ензиму. При дослідженнях in vitro також встановлено, що аторвастатин – слабкий інгібітор цитохрому Р450 3А4. Одночасне застосування аторвастатину і терфенадину – сполука, що в основному метаболізується цитохромом Р450 3А4, не дало значущого ефекту підвищення концентрації терфенадину у плазмі крові. Малоймовірно, що аторвастатин буде значно змінювати фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 3А4. Аторвастатин і його метаболіти виводяться головним чином з жовчю внаслідок печінкового та/або екстрапечінкового метаболізму. Проте препарат не піддається значній кишково-печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину становить приблизно 14 годин, але середній період інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази, завдяки циркулюючим активним метаболітам, становить 20-30 годин. Менше 2 % дози аторвастатину після перорального  прийому виводиться із сечею.

Печінкова недостатність. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення тривалості періоду напіврозпаду та до збільшення AUC приблизно на 40-60 %.

Печінкова дисфункція від помірної до тяжкої не впливає на терапевтичну відповідь пацієнтів на аторвастатин, але експозиція цього препарату значно зростає. Рівень концентрації аторвастатину у плазмі крові помітно підвищується (Сmах – приблизно в 16 разів, a AUC – в 11 разів) у хворих на алкогольний цироз печінки (ступінь тяжкості за класифікацією Чайлда-П’ю, клас Б).

Ниркова недостатність. Зміни концентрації у плазмі крові S(-) амлодипіну не корелюють зі ступенем ниркової недостатності. Тому пацієнтам із порушеннями функції нирок можна застосовувати звичайні дози амлодипіну. S(-) амлодипін не виводиться при гемодіалізі.

Захворювання нирок не впливають на концентрацію у плазмі крові аторвастатину або його вплив на ліпіди, тому корегувати дозу аторвастатину для хворих із порушеннями функції нирок не потрібно.

Стать. Рівень концентрації аторвастатину у плазмі крові у жінок відрізняється від рівня концентрації у плазмі крові у чоловіків (приблизно на 20 % вище для Сmах і на 10 % менше для AUC). Проте не виявлено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жінок.

Хворі літнього віку. Час досягнення рівноважних концентрацій S(-) амлодипіну у плазмі крові подібний як у літніх пацієнтів, так і у дорослих.

Кліренс S(-) амлодипіну. У хворих літнього віку і пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відзначають тенденцію до зниження кліренсу S(-) амлодипіну, що призводить до збільшення AUC і періоду напіввиведення препарату. Однакові дози S(-) амлодипіну добре переносилися як пацієнтами молодого, так і літнього віку.

Рівень концентрації аторвастатину у плазмі крові у здорових літніх осіб (віком від 65 років) вищий (приблизно на 40 % - для Сmax і на 30 % – для AUC), ніж у молодих.

Поліморфізм SLCO1B1. Метаболізм усіх інгібіторів ГМГ-КоА редуктаз у печінці, включаючи аторвастатин, проходить з участю транспортного білка OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції аторвастатину, що може призводити до підвищеного ризику виникнення рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»). Поліморфізм гена, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюється з підвищенням AUC аторвастатину у 2,4 рази вище, ніж в осіб без даного варіанту генотипу (c.521TT). Генетичне порушення засвоювання печінкою аторвастатину також можливе у даних пацієнтів. Вплив на ефективність невідомий.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, з трьома супутніми факторами серцево-судинного ризику, з рівнями холестерину від нормальних до помірно підвищених, без клінічних проявів ішемічної хвороби серця, а також коли згідно з діючими рекомендаціями щодо лікування вважається доречним комбіноване застосування S(-) амлодипіну та низької дози аторвастатину.

У випадку недостатньої ефективності гіполіпідемічної дієти та інших нефармакологічних заходів.

Протипоказання.

-          Підвищена чутливість до дигідропіридинів, діючих речовин амлодипіну та аторвастатину або до будь-яких інших допоміжних речовин препарату;

-          активні захворювання печінки або постійно підвищені з незрозумілих причин рівні сироваткових трансаміназ, що в 3 рази перевищують верхню межу норми (ВМН);

-          комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином;

-          тяжка артеріальна гіпотензія;  

-          шок (включаючи кардіогенний шок);

-          обструкція шляхів відтоку лівого шлуночка (наприклад, аортальний стеноз високого ступеня);

-          гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда;

-          у хворих на нестабільну стенокардію та протягом 8 діб після інфаркту міокарда;

-          вагітність та період годування груддю;

-          дитячий вік до 18 років;

-          жінки, які планують вагітність, або жінки репродуктивного віку, які не використовують відповідні контрацептивні засоби.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії, пов’язані з комбінованим препаратом.

Дані щодо дослідження взаємодії лікарських препаратів, яке включало прийом 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими добровольцями, свідчать, що фармакокінетика амлодипіну не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на Cmax аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18 % (ДІ 90 % [109-127 %]).

Досліджень лікарської взаємодії комбінації амлодипіну та аторвастатину з іншими препаратами не проводили, хоча були проведені дослідження з окремо взятими амлодипіновим та аторвастатиновим компонентами, як описано нижче.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном.

Несумісні (не рекомендовані) комбінації.

Дантролен (інфузія): після введення верапамілу та дантролену внутрішньовенно у тварин спостерігалась летальна шлуночкова фібриляція та серцево-судинна недостатність у поєднанні з гіперкаліємією. Через ризик гіперкаліємії у пацієнтів зі схильністю до злоякісної гіпертермії та під час лікування злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, наприклад амлодипіну.

У результаті екстраполяції дійшли висновку, що слід уникати комбінації амлодипіну і дантролену (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, що вимагають обережності.

Баклофен. Посилює гіпотензивну дію. Необхідно вести моніторинг артеріального тиску та коригувати при необхідності дозу гіпотензивного препарату.

Інгібітори CYP 3A4. Одночасне застосування амлодипіну із сильними або помірними інгібіторами CYP 3A4 (інгібітори протеази, антимікотики групи азолів, такі макроліди, як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може спричинити значне збільшення плазмових концентрацій амлодипіну, що призводить до підвищеного ризику виникнення артеріальної гіпотензії. Клінічний зсув цих змін фармакокінетики може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Тому може виникнути необхідність клінічного моніторингу та корекції дози.

Індуктори CYP 3A4. Немає даних про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (рифампіцин, звіробій продірявлений) може знизити концентрацію амлодипіну у плазмі крові. Амлодипін слід застосовувати з обережністю з індукторами CYP3A4.

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом із грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів може зростати його біодоступність, що призведе до збільшення гіпотензивного ефекту.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби.

Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює дію інших лікарських засобів з антигіпертензивними властивостями.

Такролімус. Існує ризик підвищення рівня такролімусу в крові при одночасному його застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм даної взаємодії повністю не описаний. Щоб уникнути токсичної дії препарату, необхідно регулярно проводити моніторинг плазмових концентрацій такролімусу при одночасному застосуванні з амлодипіном. Таким пацієнтам може знадобитися коригування дози такролімусу.

Під час клінічних досліджень взаємодії лікарських засобів амлодипін не показав впливу на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину.

Комбінації, які слід враховувати.

Альфа-1-блокатори в урології (празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): підвищення гіпотензивної дії. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин. Підвищення гіпотензивної дії через додаткові побічні ефекти.

Іміпрамінові антидепресанти, нейролептики. Підвищення антигіпертензивної дії та ризик ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол). У пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю ризик артеріальної гіпотензії і серцевої недостатності (in vitro: негативний інотропний ефект дигідропіридинів, що змінюється залежно від препаратів, які можуть збільшувати негативний інотропний ефект бета-блокаторів). Лікування бета-блокаторами може мінімізувати рефлекторну симпатичну реакцію, яка приводиться в дію при надмірній гемодинамічній реперфузії.

Кортикостероїди, тетракозактид. Зниження антигіпертензивної дії (ефект кортикостероїдів щодо затримання води та натрію).

Інші антигіпертензивні засоби. Одночасне застосування амлодипіну з іншим антигіпертензивним препаратом (бета-блокатором, блокатором ангіотензину II, діуретиком, інгібітором АПФ) може підвищити гіпотензивний ефект амлодипіну.

Лікування тринітратами, нітратами або іншими судинорозширювальними засобами потребує обережності.

Силденафіл. Одноразовий прийом 100 мг силденафілу пацієнтами з есенціальною гіпертензією не впливав на фармакокінетику амлодипіну. При одночасному застосуванні амлодипіну та силденафілу як комбінованої терапії кожен із препаратів виявляв гіпотензивний ефект незалежно від іншого.

Циклоспорин. Досліджень взаємодії між циклоспорином та амлодипіном не проводили, за винятком пацієнтів із трансплантацією нирки. У таких пацієнтів спостерігалося мінливе збільшення мінімальних концентрацій циклоспорину (в середньому від  0 % до 40 %). Необхідно регулярно проводити моніторинг концентрації циклоспорину при застосуванні пацієнтам із трансплантованою ниркою. Таким пацієнтам може знадобитися коригування дози циклоспорину.

Дослідження взаємодії лікарських засобів також показали, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію і дигоксин не впливають на фармакокінетику амлодипіну.

Грейпфрутовий сік. Не рекомендується застосовувати амлодипін разом із грейпфрутом або з грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.

Взаємодії, пов’язані з аторвастатином.

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад, кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу).

Потужні інгібітори CYP 3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю та детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад, із циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта.

Помірні інгібітори CYP 3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP 3A4, тому одночасне застосування цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 та можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2 літра на добу).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату аторвастатину у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати аторвастатин у дозі вище 20 мг.

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Тому для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасного застосування із препаратом Амлостат®. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг, препарат застосовувати з обережністю. При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 40 мг, також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг. Пацієнти, які приймають ітраконазол, повинні бути обережними, якщо доза аторвастатину перевищує 20 мг.

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад, циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 10 мг та циклоспорину у дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Слід уникати одночасного застосування препарату Амлостат® та циклоспорину.

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці.

Взаємодії лікарських засобів, пов’язані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу.

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

Гемфіброзил. У зв’язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування препарату Амлостат® з гемфіброзилом.

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами      ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, Амлостат® слід застосовувати з обережністю при сумісному застосуванні з іншими фібратами.

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м’язів може збільшуватися при застосуванні аторвастатину у комбінації з ніацином, тому слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину.

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування препарату Амлостат® з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування препарату Амлостат® з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов’язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид. Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин. У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди. Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол. Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин. Одночасне застосування аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами  концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків. Інгібітори транспортних білків (наприклад, циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину. Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину.

Езетиміб. Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота. Дослідження взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводились. Як і у випадку з іншими статинами, у постмаркетинговому періоді при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися явища з боку м’язової системи (у тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного нагляду, може потребуватися тимчасове призупинення лікування аторвастатином.

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз препарату аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються приблизно на 20 %. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу. Ці підвищення слід брати до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає Амлостат®.

Варфарин. Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час при застосуванні у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варфарином.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином зафіксовано випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Інші лікарські засоби.

Клінічні дослідження показали, що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естроген-замісної терапії не супроводжувалось клінічно значимими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.

Особливості застосування.

Пацієнти із серцевою недостатністю.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальних випадків у майбутньому. За даними клінічних досліджень, при застосуванні амлодипіну у пацієнтів із серцевою недостатністю тяжкого ступеня (клас III та IV за класифікацією NYHA) частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно із групою плацебо.

Вплив на печінку/пацієнти із порушеннями функції печінки.

Результати печінкових тестів необхідно визначити перед початком лікування, періодично під час лікування, а також у пацієнтів, у яких проявляються будь-які ознаки чи симптоми, що свідчать про ураження печінки. У разі підвищених рівнів трансаміназ необхідно вести їх моніторинг до нормалізації показників.

Якщо утримуються підвищені рівні АЛТ або АСТ більш ніж у 3 рази понад ВМН, лікування необхідно припинити.

Через наявність аторвастатинового компонента препарат необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які в значних кількостях вживають алкоголь, пацієнтам із печінковою недостатністю та/або із захворюванням печінки в анамнезі.

Відомі рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування препарату Амлостат® слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Пацієнтам із порушеннями функції печінки слід розпочинати застосування препарату Амлостат® із найнижчої дози. Слід бути обережними як на початку застосування препарату, так і під час збільшення дози. Амлостат® протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівня печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти літнього віку.

Збільшувати дозу препарату даній категорії пацієнтів слід з обережністю.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Даній категорії пацієнтів слід застосовувати звичайні дози препарату. Зміни концентрації амлодипіну у плазмі крові не корелюють зі ступенем порушень функції нирок. Амлодипін не видаляється шляхом діалізу.

Результати лабораторних досліджень.

Амлодипін не впливає на результати лабораторних досліджень.

Фертильність.

Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни головки сперматозоїда у деяких пацієнтів при застосуванні блокаторів кальцієвих каналів. Клінічної інформації щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо.

Вплив на скелетні м’язи.

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин може впливати на скелетні м’язи і спричиняти міалгію, міозит та міопатію, що у поодиноких випадках можуть прогресувати до гострого некрозу скелетних м’язів, який характеризується помітно підвищеними рівнями креатинфосфокінази (КФК) (більш ніж у 10 разів вище ВМН), міоглобінемії та міоглобінурії, що можуть призвести до ниркової недостатності та в рідкісних випадках можуть бути летальними. 

При відсутності симптоматики у пацієнтів, які лікуються статином, не рекомендується регулярний контроль рівнів КФК або інших м’язових ферментів. Для пацієнтів із факторами схильності до гострого некрозу скелетних м’язів та пацієнтів із м’язовими симптомами перед початком будь-якого лікування статином, а також під час лікування статином рекомендується моніторинг КФК (див. нижче).

Перед лікуванням.

Пацієнтам зі схильністю до гострого некрозу скелетних м’язів препарат необхідно призначати з обережністю. Перед початком лікування статином рівень КФК необхідно вимірювати у наступних випадках:

– особам літнього віку (віком від 70 років) необхідність таких заходів слід переглянути з урахуванням інших факторів схильності до рабдоміолізу;

– при нирковій недостатності;

– при гіпотиреозі;

– при спадкових м’язових розладах в особистому або сімейному анамнезі;

– при м’язовій токсичності, пов’язаній із застосуванням статинів або фібратів в анамнезі;

– при захворюваннях печінки в анамнезі та/або при зловживанні алкоголем.

У таких випадках необхідно проаналізувати ризик порівняно з можливим позитивним ефектом і провести клінічний моніторинг.

Якщо на початковому етапі рівні КФК значно підвищені (більш ніж у 5 разів вище ВМН), розпочинати лікування не можна.

Вимірювання КФК.

Не можна вимірювати КФК після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-якої іншої причини імовірного підвищення КФК, оскільки це утруднює інтерпретацію отриманих результатів. Якщо рівні КФК на початковому етапі суттєво підвищені (більш ніж у 5 разів вище ВМН), їх необхідно систематично вимірювати через 5-7 днів для підтвердження результатів. Якщо підтверджені рівні КФК, що в 5 разів перевищують ВМН на початковому етапі, розпочинати лікування не можна.

Під час лікування.

Пацієнти повинні одразу ж повідомляти про м’язовий біль, судоми м’язів або слабкість через незрозумілі причини, особливо якщо ці симптоми супроводжуються слабкістю чи підвищенням температури.

Якщо такі симптоми виникають під час лікування, необхідно виміряти рівень КФК. Якщо виявиться, що цей рівень значно підвищений (більш ніж у 5 разів вище ВМН), лікування необхідно припинити.

Якщо м’язові симптоми тяжкі і спричиняють повсякденні незручності, необхідно розглянути припинення лікування, навіть якщо підвищені рівні КФК не перевищують ВМН менше ніж у 5 разів.

Якщо симптоми зникли і рівні КФК повернулися до норми, можна розглянути можливість повторного застосування препарату при ретельному моніторингу.

Зафіксовано повідомлення про рідкісні випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику для розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м’язів.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується наступними ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності або слабкості м’язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури або якщо ознаки та симптоми захворювання м’язів зберігаються після припинення прийому препарату Амлостат®.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препарату Амлостат® та похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, комбінацій саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру, фосампренавір + ритонавір, антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікуючих доз ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю, болісності або слабкості у м’язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терапію препаратом Амлостат® слід тимчасово або повністю припинити у будь-якого пацієнта з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або при наявності фактору ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину (SPARCL).

Для пацієнтів із попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом баланс ризику та позитивного ефекту при застосуванні 80 мг аторвастатину невідомий, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційний ризик геморагічного інсульту.

Інтерстиціальне захворювання легень.

Для деяких статинів повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготривалому лікуванні. Особливості прояву можуть включати диспное, сухий кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата маси тіла та підвищення температури). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиціальне захворювання легень, лікування статином необхідно припинити.

Ендокринна функція.

Зафіксовано підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому числі аторвастатину.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію надниркових та/або гонадних стероїдів. Аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не пошкоджує резерв надниркових залоз.

Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими препаратами, які можуть знижувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, таких як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Допоміжні речовини

Препарат містить лактозу. Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Амлостат® протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Жінкам репродуктивного віку слід вживати відповідних контрацептивних заходів.

Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.

Холестерин та його похідні дуже важливі для розвитку плода, тому у період вагітності потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази переважає над користю, що очікується від лікування статином.

Застосування аторвастатину у період вагітності може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування ліпідознижувальних засобів у період вагітності має незначний вплив на віддалений ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією. Тому не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або є підозра, що вони вагітні. Препарат слід призупинити на весь термін вагітності або доки не буде підтверджено, що жінка не вагітна. При виявленні вагітності під час лікування прийом препарату Амлостат® необхідно припинити.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає амлодипін і аторвастатин (або їх метаболіти) у материнське молоко. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування препаратом Амлостат®, не слід годувати груддю своїх немовлят (див. розділ «Протипоказання»).

Амлостат® протипоказаний у період годування груддю.

Фертильність.

Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни у головці сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які проходили терапію блокаторами кальцієвих каналів. Клінічний досвід застосування амлодипіну щодо потенційного впливу на фертильність недостатній.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Амлодипін може чинити незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

На підставі фармакологічних властивостей амлодипінового компонента препарату  при керуванні транспортними засобами або при роботі з іншими автоматизованими системами необхідно враховувати можливість зниження швидкості реакції та виникнення таких симптомів як запаморочення, головний біль, сплутаність свідомості, втома або нудота.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений для перорального застосування.

Звичайна початкова доза становить 2,5 мг/10 мг 1 раз на добу.

Препарат можна приймати у будь-який час доби з їжею або без неї.

Амлостат® можна застосовувати як окремо, так і в комбінації з гіпотензивними засобами, але його не можна застосовувати з іншим блокатором кальцієвих каналів або з іншим статином.

Необхідно уникати комбінації препарату з фібратами.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Для пацієнтів із порушеннями ниркової функції корекція дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Препарат протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки.

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози не потрібна.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені, тому його не рекомендується призначати цій віковій категорії пацієнтів.

Передозування.

Інформація про передозування комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину відсутня.

Дані для амлодипіну.

Досвід навмисного передозування амлодипіну  обмежений.

Симптоми передозування. Наявна інформація дає підстави вважати, що значне передозування амлодипіну може призвести до надмірної периферичної вазодилатації та, можливо, до рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про розвиток значної та, можливо, тривалої системної гіпотензії, включаючи шок із летальним наслідком.

Лікування. Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, зумовлена передозуванням амлодипіну, вимагає активної підтримки діяльності серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функцій серця та дихання, підняття нижніх кінцівок, моніторинг об’єму циркулюючої рідини та сечовиділення.

Для відновлення тонусу судин та артеріального тиску можна застосувати судинозвужувальні препарати, упевнившись у відсутності протипоказань до їх застосування. Застосування кальцію глюконату внутрішньовенно може бути корисним для нівелювання ефектів блокади кальцієвих каналів.

У деяких випадках може бути корисним промивання шлунка. Застосування активованого вугілля здоровим добровольцям протягом 2-х годин після введення 10 мг амлодипіну значно зменшило рівень його всмоктування.

Оскільки амлодипін високою мірою зв’язується з білками, ефект діалізу є незначним.

Дані для аторвастатину.

Специфічного лікування при передозуванні аторвастатину не існує. У випадках передозування препарату слід проводити симптоматичну і підтримуючу терапію у разі потреби. Слід проводити функціональні проби печінки та слідкувати за рівнем КК у сироватці крові. Оскільки аторвастатин екстенсивно зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може суттєво підвищити кліренс аторвастатину.

Побічні реакції.

Дані для амлодипіну.

З боку системи крові та лімфатичної системи: лейкоцитопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: підвищена чутливість, алергічні реакції.

Метаболічні порушення: гіперглікемія, спрага, збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

З боку психіки: безсоння, нервозність, зміна настрою (включаючи тривожність, страх, гнів, агресію, дратівливість), депресія, сплутаність свідомості, втрата свідомості, порушення сну, деперсоналізація.

З боку нервової системи: сонливість, запаморочення, головний біль (головним чином на початку лікування), тремор, дисгевзія, синкопе, гіпестезія, парестезія, гіпертонус, периферична нейропатія, екстрапірамідний синдром.

З боку органів зору: порушення зору (включаючи диплопію), кон’юнктивіт, біль в очах.

З боку органів слуху та лабіринту: дзвін у вухах, шум у вухах, тинітус.

З боку серця: посилене серцебиття, тахікардія, інфаркт міокарда, аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію, мерехтіння передсердь, фібриляція передсердь), напади стенокардії, ортостатична (постуральна) гіпотензія, колапс, біль у грудях, синкопе, пальпітація серця.

З боку судин: гіперемія, припливи, артеріальна гіпотензія, васкуліт, периферична ішемія.

З боку дихальної системи: диспное, риніт, кашель, носова кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту: анорексія, втрата апетиту, дискомфорт в епігастральній ділянці, біль у животі, нудота, блювання, диспепсія, порушення перистальтики кишечнику (включаючи запор та діарею), метеоризм, кишкова дисфункція, сухість у роті, дисфагія, панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен, зміна смакових відчуттів, гіпертрофічний гінгівіт.

З боку гепатобіліарної системи: гепатит, жовтяниця, підвищення рівня печінкових ферментів (що найчастіше асоціювалося з холестазом), гіпербілірубінемія, порушення функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, порушення пігментації шкіри, підвищене потовиділення, свербіж, висипання, екзантема, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, еритематозні висипання, макулопапулярні висипання, кропив’янка, бульозний дерматит, включаючи мультиформну еритему, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса–Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканин: набрякання гомілок, артралгія, міалгія, судоми м’язів, біль у спині, біль у попереку, ригідність м’язів, набряк суглобів (включаючи набряк гомілкового суглоба).

З боку нирок та сечовидільного тракту: порушення сечовиділення, ніктурія, підвищена частота сечовипускання.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: імпотенція, гінекомастія, статева дисфункція.

Загальні порушення та стани у місці введення: набряк, периферичний набряк, підвищена втомлюваність, біль за грудниною, біль у грудях, астенія, біль, нездужання, гарячка.

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищені рівні печінкових ферментів АЛТ, АСТ (здебільшого пов’язані з холестазом).

Дані для аторвастатину.

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

Метаболічні порушення: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія, збільшення маси тіла, цукровий діабет.

З боку психіки: депресія, порушення сну, включаючи безсоння і кошмарні сновидіння.

З боку нервової системи: головний біль, периферична нейропатія, парестезія, гіпестезія, запаморочення, дисгевзія, когнітивні розлади (наприклад, втрата пам’яті, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, інсульт.

З боку органів зору: затьмарення зору, нечіткість зору, порушення гостроти зору, порушення зору (включаючи диплопію).

З боку органів слуху та лабіринту: шум у вухах, дзвін у вухах, втрата слуху.

З боку дихальної системи: назофарингіт, носова кровотеча, фаринголарингеальний біль, інтерстиціальна хвороба легенів, особливо при довготерміновому лікуванні, біль у горлі та гортані.

З боку травного тракту: гіперплазія ясен, диспепсія, нудота, блювання, відрижка, діарея, запор, метеоризм, біль у черевній порожнині, біль у верхній та нижній ділянках живота, біль у шлунку, шлунково-кишковий дискомфорт, панкреатит.

З боку печінки та жовчного міхура: гепатит, холестаз, холестатична жовтяниця, летальна та нелетальна печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, свербіж, шкірні висипання, бульозні висипання (у тому числі мультиформна еритема, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла)), кропив’янка, ангіоневротичний набряк, набряк Квінке.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: міалгія, міопатія, в тому числі імунологічно опосередкована некротизуюча міопатія, гострий некроз скелетних м’язів, міозит, судоми, м’язові спазми, слабкість м’язів, підвищена втомлюваність м’язів, рабдоміоліз, артралгія, біль у суглобах, біль у спині, біль у попереку, біль у кінцівках, м’язово-скелетний біль, біль у шиї, набряк суглобів (включаючи набряк гомілкового суглоба), тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля).

З боку нирок та сечовидільного тракту: інфекція сечовивідних шляхів, лейкоцитоурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: розлад статевої функції,  імпотенція, гінекомастія.

Загальні порушення: відчуття нездужання, астенія, пірексія, біль у грудях, набряк, периферичний набряк, підвищена втомлюваність, гарячка (підвищення температури тіла).

Ушкодження, отруєння та ускладнення процедур: розрив сухожилля.

Інфекції та інвазії: інфекції, назофарингіт, інфекції сечовивідних шляхів.

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення рівня трансаміназ та печінкових ферментів (здебільшого пов’язані з холестазом), відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності КФК крові, наявність лейкоцитів у сечі.

Термін придатності.

18 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері, по 1 або по 2, або по 4, або по 6 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник. 

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.